細胞之間的有效溝通對于許多生物過程至關重要，例如招募免疫細胞來對抗疾病。至少80種信號分子的快速釋放，包括腫瘤壞死因子和表皮生長因子，是由一種叫做ADAM17的膜結合蛋白酶控制的。這個過程包括ADAM17將信號分子從它們在細胞膜中的前體形式中切割(脫落)。“假蛋白酶”iRhom2有助于ADAM17的成熟和轉運。然而，由于缺乏對結構的了解，這一過程背后的機制尚不清楚。
來自St. Jude兒童研究醫(yī)院和牛津大學的科學家們在《分子細胞》雜志上發(fā)表最新成果，他們使用低溫電子顯微鏡揭示了人類ADAM17/iRhom2復合物在活性和非活性狀態(tài)下的一系列結構。這些結構表明，iRhom2作為ADAM17生命周期的看門人，與ADAM17控制其活性的關鍵區(qū)域相互作用。
這項工作也為對抗慢性炎癥和自身免疫失調(diào)疾病的藥物設計提供了潛在的途徑。“我們認為有可能設計出直接針對iRhom2而不是ADAM17的小分子，或者iRhom2和ADAM17之間的界面，”圣裘德結構生物學系的共同通訊作者Chia-Hsueh Lee博士說。
失效的蛋白酶獲得了新生
iRhom2是一種假蛋白酶:它具有菱形家族蛋白酶的所有結構特征，除了它缺乏蛋白酶定義的切割蛋白質的能力。然而，就像老狗學新把戲一樣，iRhom2在ADAM17的支架和運輸中發(fā)揮了新作用。
結構研究表明，iRhom2對ADAM17功能的影響始于這兩種蛋白的初始合成。“內(nèi)質網(wǎng)是ADAM17和iRhom2合成的地方，在這個階段，它們形成了一個復合物，”Lee解釋說。然后，iRhom2促進ADAM17穿梭到高爾基體進行成熟，在那里，iRhom2之前的概念僅僅作為一個“被動支架”被結構所測試。
iRhom2和ADAM17之間的相互作用被認為只發(fā)生在蛋白質的跨膜結構域之間，該結構域將蛋白質固定在細胞膜上。令研究人員驚訝的是，這兩種蛋白質也通過它們的細胞外區(qū)域相互作用。通過這些相互作用，iRhom2抓住了ADAM17的一個重要區(qū)域，稱為原結構域。prodomain是一個區(qū)域，在滅火器上起到安全別針的作用。“ADAM17本身是自我抑制的。它有一個原域帽來阻止它自己的蛋白酶位點，”Lee解釋說。
iRhom2有助于打破ADAM17活性的上限
在高爾基體中，這個自我調(diào)節(jié)的原結構域帽被切割。然而，iRhom2保留ADAM17帽，直到復合物到達細胞膜。這一步對于防止ADAM17過早激活至關重要。新的結構表明，一旦帽被移除，ADAM17就會被激活。這種激活的標志是靈活性的顯著增加，這使得ADAM17能夠在其周圍空間中搜索底物。
ADAM17已被證明在多種癌癥類型的發(fā)生和進展中發(fā)揮作用，然而，ADAM蛋白家族是很保守的。針對ADAM17的藥物可能會導致脫靶效應。Lee樂觀地認為，這種結構可以為藥物設計的獨創(chuàng)性提供藍圖。
Lee說:“根據(jù)我們的模型，如果我們能夠將這兩種蛋白質結合在一起，例如，通過一種粘合劑增強iRhom2和ADAM17之間的相互作用，那么iRhom2就不會釋放原結構域帽。”“這將顯著降低ADAM17的活性。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5/20240523023019197.htm） | 
