蛋白質(zhì)一直在表演一種舞蹈。它們移動和扭曲自己的身體來完成我們體內(nèi)的特定功能。NMDAR蛋白在我們的大腦中執(zhí)行著一種特別艱苦的舞蹈。一個錯誤的步驟可能會導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NMDAR與神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和另一種化合物甘氨酸結(jié)合。這些綁定控制NMDAR的舞步。當(dāng)它們的日常工作結(jié)束時,NMDAR就會打開。這個開放的離子通道產(chǎn)生對記憶等認(rèn)知功能至關(guān)重要的電信號。
問題是,科學(xué)家們直到現(xiàn)在才弄清楚NMDAR程序的最后一步。冷泉港實驗室教授Hiro Furukawa和他的團(tuán)隊已經(jīng)破譯了NMDAR旋轉(zhuǎn)成開放形狀的關(guān)鍵舞步。換句話說,他們已經(jīng)學(xué)會了NMDAR的“Twist”。
為了捕捉這一關(guān)鍵步驟,F(xiàn)urukawa和他的團(tuán)隊使用了一種稱為電子冷凍顯微鏡(cryo-EM)的技術(shù),該技術(shù)可以凍結(jié)和可視化蛋白質(zhì)的作用。首先,研究小組必須找到一種方法,讓一種名為GluN1-2B的NMDAR保持足夠長的開放狀態(tài),以便對其進(jìn)行成像。因此,F(xiàn)urukawa與埃默里大學(xué)的Stephen Traynelis教授和Dennis Liotta教授合作。他們一起發(fā)現(xiàn)了一種有利于NMDAR處于開放位置的分子。
“這不是最穩(wěn)定的構(gòu)象,在NMDAR中有許多獨立的部件。它們必須相互協(xié)調(diào)。要打開離子通道,一切都必須完美。我們需要在正確的時間獲得精確數(shù)量的電信號,實現(xiàn)正確的行為和認(rèn)知。”Furukawa解釋說。
冷凍電鏡圖像使研究人員能夠精確地看到NMDAR的原子在“扭曲”過程中是如何運動的。這可能有一天會導(dǎo)致藥物化合物,可以教失去一步的NMDARs正確的動作。針對NMDARs的更好的藥物可能會應(yīng)用于阿爾茨海默氏癥和抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
“化合物與蛋白質(zhì)內(nèi)的小袋結(jié)合,最初并不完美。這將使我們和化學(xué)家找到一種更完美地填充這些口袋的方法。這將提高藥物的效力。此外,口袋的形狀是獨一無二的。但在其他蛋白質(zhì)中也可能有類似的形狀。這會產(chǎn)生副作用。所以,特異性是關(guān)鍵,”Furukawa解釋道。
事實上,大腦中有許多類型的NMDAR。Furukawa實驗室最近的另一項研究提供了GluN1-3A NMDAR的第一個視圖。令人驚訝的是,它的舞步完全不同。這個程序會產(chǎn)生不尋常的電信號模式。
換句話說,我們掌握了Twist。下一個是:headspin。
(文章來源:www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240731235632074.htm) |