利用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除細胞表面的一種蛋白質(zhì)CD5基因，可以大大提高CAR-T細胞治療包括實體瘤在內(nèi)的多種癌癥的有效性T細胞賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院和艾布拉姆森癌癥中心的研究人員進行了一項臨床前研究。
CAR-T細胞是一種經(jīng)過改造的T細胞，可以攻擊癌細胞上的特定目標。它們在一些血癌患者身上取得了顯著的效果。但它們對其他癌癥的療效不佳，包括實體腫瘤癌癥，如胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。研究人員一直在尋找提高CAR-T細胞療法有效性的技術(shù)。
今天發(fā)表在《Science Immunology》上的這項研究表明，敲除CD5可能是一種主要技術(shù)。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種蛋白作為一種強大的免疫檢查點，可以控制T細胞的有效性，從而闡明了這種蛋白以前不為人知的作用。他們發(fā)現(xiàn)，在各種臨床前癌癥模型中，去除它可以顯著增強CAR - T細胞的抗癌活性。賓夕法尼亞大學醫(yī)學院淋巴瘤項目科學主任Marco Ruella說：“我們在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)，CD5缺失極大地增強了CAR-T細胞對抗多種癌癥的功能。我們在臨床前模型中觀察到的顯著效果表明，敲除CD5可能是增強CAR-T細胞功能的一般策略。”該研究的第一作者是Ruella實驗室的一名剛畢業(yè)的研究生Ruchi Patel博士。
免疫檢查點基礎(chǔ)知識
免疫檢查點機制是一種調(diào)節(jié)開關(guān)，有助于防止免疫反應變得過于強烈，從而導致附帶組織損傷。癌癥經(jīng)常劫持這些機制來抑制抗癌免疫反應。
科學家們已經(jīng)確定了幾種主要的免疫檢查點蛋白，包括PD-1和CTLA-4，它們是最早成功的免疫檢查點抑制劑療法的靶點，包括易普利姆單抗、納武單抗和派姆單抗。雖然研究人員正在研究這些蛋白質(zhì)的基因缺失以增強CAR-T細胞療法，但科學家們相信還有其他尚未發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點機制可以被癌癥利用。
聚焦CD5的戰(zhàn)略
在研究CD5在CAR - T細胞中的作用之前，研究人員最初將CD5作為腫瘤靶點。CD5蛋白在T細胞淋巴瘤和T細胞急性淋巴細胞白血病的癌性T細胞上高度表達，這兩種罕見的血癌沒有有效的免疫治療選擇。特別是，目前沒有一種商業(yè)化的CAR-T細胞療法被批準用于治療T細胞淋巴瘤。
Ruella的團隊首先設(shè)計了靶向攜帶CD5細胞的CAR-T細胞來治療這些惡性腫瘤，但很快意識到他們需要刪除CAR-T細胞中的CD5，以防止CAR-T細胞相互殺死，因為CAR-T細胞自然表達CD5。因此，他們使用CRISPR-Cas9技術(shù)，刪除了CAR-T細胞中的CD5基因，這樣工程細胞就不會互相攻擊。在實驗室實驗中，CAR-T細胞中CD5的敲除被證明極大地提高了它們治療各種T細胞惡性腫瘤的有效性。
然而，研究人員很快意識到，CD5缺失能夠廣泛增強多種CAR-T產(chǎn)品對液體和實體癌癥的抗腫瘤作用。當研究人員在CAR-T細胞中測試CD5敲除策略時，他們在實驗室研究中發(fā)現(xiàn)了類似的有效性改進，CAR-T細胞被設(shè)計成針對其他非CD5攜帶的癌癥，包括B細胞白血病和淋巴瘤，胰腺癌和前列腺癌。他們觀察到CAR-T細胞的增殖和存活增加，以及癌細胞殺傷活性增加，這些效果超過了敲除已知免疫檢查點蛋白PD-1后觀察到的效果。研究人員還發(fā)現(xiàn)，敲除CD5可以提高其他T細胞的抗癌活性，再次表明CD5是這些細胞中重要的免疫檢查點蛋白。
在這項研究中，研究小組詳細闡述了CD5敲除的分子機制，表明它增強了與T細胞激活和細胞殺傷效率相關(guān)的基因的活性。通過分析腫瘤活檢的大型數(shù)據(jù)庫，研究人員還將T細胞中相對較低的CD5表達與更好的患者預后聯(lián)系起來。
研究進入臨床試驗階段
CD5敲除CAR-T細胞的I期臨床試驗將很快開始招募攜帶CD5的T細胞淋巴瘤患者。Ruella說:“如果CD5基因敲除策略在這樣的試驗中是安全有效的，那么它可以用于更廣泛的癌癥測試。我們很高興看到這項工作‘從實驗室搬到病床上’。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240722065618681.htm） | 
