今天的癌癥免疫療法雖然有時(shí)它們效果很好——完全消除或大大減少特定患者的癌癥，但有時(shí)它們根本不起作用。這是個(gè)謎。
科學(xué)家們提出了幾個(gè)假設(shè)來解釋這種差異。也許是腫瘤中存在的突變數(shù)量，更多的突變導(dǎo)致更好的反應(yīng)?；蛘呖赡苁悄[瘤周圍的組織環(huán)境，有些環(huán)境支持有效的免疫反應(yīng)，有些環(huán)境抑制有效的免疫反應(yīng)。但到目前為止，這些解釋都沒有被證明是確定的或適用于所有情況。
紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)和德克薩斯州休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員現(xiàn)在認(rèn)為他們有了更好的解釋。
“事實(shí)證明，為了使免疫細(xì)胞有效地殺死腫瘤細(xì)胞，它們需要采取特定的空間配置，”腫瘤免疫學(xué)家、MSK斯隆凱特林研究所免疫學(xué)項(xiàng)目成員Andrea Schietinger博士說。“他們需要形成一個(gè)組合。”
三位一體-意思是三個(gè)細(xì)胞。但不是隨便三個(gè)細(xì)胞都可以。她解釋說，你需要的是三種不同的免疫細(xì)胞在同一時(shí)間、同一地點(diǎn)協(xié)同工作:一個(gè)樹突狀細(xì)胞、一個(gè)細(xì)胞毒性(“殺手”)T細(xì)胞和一個(gè)輔助T細(xì)胞。
從免疫學(xué)角度來說，這些細(xì)胞并不罕見或不尋常。它們是任何免疫學(xué)教科書中描述的標(biāo)準(zhǔn)角色。但到目前為止，沒有人知道這些細(xì)胞需要在腫瘤中一起存在，才能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)來對抗癌細(xì)胞。
這一發(fā)現(xiàn)于2024年7月8日發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志上，具有直接的治療意義，并可能改變醫(yī)生實(shí)施免疫療法的方式。
尋找精英戰(zhàn)斗部隊(duì)失敗的線索
Schietinger實(shí)驗(yàn)室的博士后Gabriel Espinosa-Carrasco博士是這篇新論文的第一作者。引起Schietinger博士和Espinosa-Carrasco博士對這一研究領(lǐng)域的好奇心的是來自過繼性T細(xì)胞療法的人類臨床試驗(yàn)的大量數(shù)據(jù)，坦率地說，這些數(shù)據(jù)令人沮喪。在這些療法中，研究人員從患者身上提取細(xì)胞毒性T細(xì)胞樣本，識(shí)別出識(shí)別癌癥的細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室中將這些細(xì)胞擴(kuò)增到數(shù)十億個(gè)副本，然后將它們送回患者體內(nèi)。(另一種方法是，科學(xué)家可以在實(shí)驗(yàn)室里改造T細(xì)胞，使其識(shí)別特定的目標(biāo)，然后將其擴(kuò)增并注入。)
這種方法聽起來合乎邏輯;它應(yīng)該起作用，但它經(jīng)常不起作用。
“我們怎么可能在實(shí)驗(yàn)室里產(chǎn)生最完美的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，給病人數(shù)十億個(gè)這樣的細(xì)胞，但它們?nèi)匀徊荒芟┌Y?”Schietinger博士問道。“似乎有一些非?；镜臇|西，我們忽略了細(xì)胞毒性T細(xì)胞需要什么才能有效殺死。”
她說，回想起來，答案似乎顯而易見。
給T細(xì)胞殺人許可證
科學(xué)家們很早就知道細(xì)胞毒性T細(xì)胞不會(huì)自己運(yùn)作。它們需要輔助T細(xì)胞的幫助來武裝和激活。“這是教科書上的知識(shí)，”Schietinger博士指出。
她解釋說，這就是為什么激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞并為過繼性T細(xì)胞治療做準(zhǔn)備的每一種現(xiàn)有方案都添加了輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的重要化學(xué)物質(zhì)。這種想法認(rèn)為，當(dāng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞被注入體內(nèi)時(shí)，應(yīng)該已經(jīng)準(zhǔn)備好對抗癌癥了。
但是，如果細(xì)胞毒性T細(xì)胞不僅需要輔助T細(xì)胞的幫助來武裝和激活，而且還需要輔助T細(xì)胞來執(zhí)行它們的殺傷任務(wù)呢?細(xì)胞毒性T細(xì)胞——就像詹姆斯·邦德一樣——需要一張殺人許可證嗎?Schietinger博士想知道。
為了找到答案，她和她的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種小鼠癌癥模型，她可以用一種類似于目前用于人類的過繼性T細(xì)胞療法來治療這種模型。她設(shè)置了兩種截然不同的情境。在一個(gè)案例中，她只給患有癌癥的老鼠注射細(xì)胞毒性T細(xì)胞。在另一種情況下，她給老鼠注射細(xì)胞毒性T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞。結(jié)果是清晰而引人注目的:只有接受了兩種T細(xì)胞的老鼠的腫瘤消退了。
Schietinger博士說:“這意味著，僅僅啟動(dòng)和運(yùn)行細(xì)胞毒性機(jī)制并不足以真正殺死細(xì)胞。”“你需要允許它們殺死目標(biāo)細(xì)胞。”
當(dāng)他們在顯微鏡下觀察小鼠的腫瘤組織時(shí)，這種許可是如何發(fā)生的變得更加清晰。那時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，在對治療有反應(yīng)的老鼠身上，它們的細(xì)胞形成了獨(dú)特的免疫細(xì)胞三聯(lián)體。這些牢房實(shí)際上是依偎在一起的。Schietinger博士說，某種程度上，這種空間安排讓細(xì)胞毒性T細(xì)胞最終得到了信息:是時(shí)候采取行動(dòng)了。
這是一個(gè)有趣而令人興奮的發(fā)現(xiàn)。但它是否適用于他們使用的特定小鼠模型?
從小鼠到人類
為了回答這個(gè)問題，Schietinger博士和她的團(tuán)隊(duì)聯(lián)系了貝勒醫(yī)學(xué)院的同事，外科醫(yī)生Hyun-Sung Lee(醫(yī)學(xué)博士)和Bryan M. Burt(醫(yī)學(xué)博士)。該小組有一組胸膜間皮瘤(一種肺癌)患者的未發(fā)表數(shù)據(jù)，這些患者接受了一種稱為免疫檢查點(diǎn)封鎖的免疫治療。在這一組中，一些患者對治療反應(yīng)良好，腫瘤縮小了，而另一些則沒有。
當(dāng)貝勒大學(xué)的外科醫(yī)生重新檢查他們作為試驗(yàn)的一部分收集的組織樣本時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)那些對治療有反應(yīng)的患者的腫瘤中有獨(dú)特的三聯(lián)征。那些沒有回應(yīng)的人沒有這些。
這是非常令人信服的證據(jù)，證明免疫三位一體確實(shí)很重要，而不僅僅是巧合。這三種類型的免疫細(xì)胞以這樣一種方式相互作用，使它們成為對抗癌細(xì)胞的更強(qiáng)大的力量。
免疫細(xì)胞三聯(lián)體的臨床意義
這一切意味著什么?首先，Schietinger博士說，這些三聯(lián)體有可能被用作識(shí)別哪些個(gè)體可能對免疫治療有反應(yīng)的生物標(biāo)志物。到目前為止，醫(yī)生們還沒有很好的生物標(biāo)志物來進(jìn)行區(qū)分。
其次，研究結(jié)果表明醫(yī)生應(yīng)該重新考慮如何使用過繼T細(xì)胞療法。與其提供主要的殺傷T細(xì)胞，也許還應(yīng)該包括輔助T細(xì)胞;如果混合了輔助T細(xì)胞，也許更少的殺傷T細(xì)胞就足夠了。
最后，研究結(jié)果對癌癥疫苗的設(shè)計(jì)也有啟示意義，在這種疫苗中，癌癥相關(guān)蛋白的片段被設(shè)計(jì)用來增強(qiáng)患者的殺傷T細(xì)胞。
Schietinger博士的團(tuán)隊(duì)正在努力推進(jìn)所有這些方向的研究。例如，她團(tuán)隊(duì)中的一位生物工程師正在設(shè)計(jì)一種工具，將一個(gè)殺傷T細(xì)胞與一個(gè)輔助T細(xì)胞連接起來，以促進(jìn)它們與樹突狀細(xì)胞(一種負(fù)責(zé)將癌癥蛋白片段呈現(xiàn)給T細(xì)胞的細(xì)胞類型)形成三聯(lián)體。
他們還在試驗(yàn)癌癥疫苗的新配方，并與該領(lǐng)域的其他領(lǐng)導(dǎo)者合作，將這項(xiàng)工作帶入臨床試驗(yàn)。
“我們發(fā)現(xiàn)的主要含義是，細(xì)胞的絕對數(shù)量并不重要，重要的是它們的空間結(jié)構(gòu)，”Schietinger博士說。“這三種細(xì)胞類型需要一起出現(xiàn)在戰(zhàn)場上，而建立能夠做到這一點(diǎn)的療法是我們的下一個(gè)大目標(biāo)。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240716050133263.htm） | 
