一項研究發(fā)現(xiàn)腫瘤通過前列腺素E2阻斷免疫反應(yīng)，為加強癌癥免疫治療提供了新的見解。
腫瘤積極抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫反應(yīng)的發(fā)展，這對對抗癌癥至關(guān)重要。慕尼黑工業(yè)大學(xué)(TUM)和Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU)醫(yī)院的研究人員首次發(fā)現(xiàn)了這背后的精確機制。他們的研究發(fā)表在《Nature》雜志上，為新的癌癥免疫療法提供了見解，并可能提高當(dāng)前治療的療效。同樣發(fā)表在《Nature》雜志上的一項后續(xù)研究證實了這些發(fā)現(xiàn)。
在癌癥中，腫瘤通常會損害人體的免疫反應(yīng)。例如，它們可以阻止免疫細(xì)胞將癌細(xì)胞視為威脅或使其失去活性。免疫療法旨在克服這些機制并刺激免疫系統(tǒng)，特別是T細(xì)胞。然而，這種療法對大量癌癥患者并不有效。世界各地的研究人員正在尋找原因和新的應(yīng)對策略。
信使物質(zhì)阻止腫瘤中T細(xì)胞的效應(yīng)發(fā)展
由TUM分子免疫學(xué)研究所研究小組組長Jan Böttcher和臨床藥理學(xué)部副主任Sebastian Kobold教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，腫瘤在免疫反應(yīng)的早期階段使用信使物質(zhì)影響免疫細(xì)胞。許多癌細(xì)胞顯示信使物質(zhì)前列腺素E2的分泌增加。研究人員能夠證明前列腺素E2與特定免疫細(xì)胞表面的兩種受體EP2和EP4結(jié)合。
這些所謂的干細(xì)胞樣T細(xì)胞從身體的其他部位遷移到腫瘤中。如果免疫反應(yīng)成功，它們就會在腫瘤中繁殖，并發(fā)展成攻擊癌癥的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。Jan Böttcher說:“當(dāng)腫瘤分泌前列腺素E2并且該因子與EP2和EP4受體結(jié)合時，整個過程受到強烈限制。T細(xì)胞反應(yīng)崩潰，腫瘤就會繼續(xù)發(fā)展。”
如果研究人員阻止腫瘤模型中信使物質(zhì)和受體的相互作用，免疫系統(tǒng)就能夠有效地對抗腫瘤。
目前的治療方法解決了免疫反應(yīng)的后期點
Jan Böttcher說:“我們發(fā)現(xiàn)了一種在關(guān)鍵階段影響人體免疫反應(yīng)的機制。許多腫瘤阻止干細(xì)胞樣T細(xì)胞在腫瘤中產(chǎn)生可能攻擊癌癥的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。”
目前的免疫療法旨在防止癌癥在后期關(guān)閉免疫反應(yīng)。例如，檢查點抑制劑療法旨在釋放對完全分化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的封鎖，并“將它們重新打開”。在可怕的T細(xì)胞衰竭開始之前，分化的T細(xì)胞也必須存在，這是其他研究人員試圖阻止的。
提高現(xiàn)有療法的有效性
Sebastian Kobold說:“如果阻斷前列腺素E2對干細(xì)胞樣T細(xì)胞的作用，使其在腫瘤組織內(nèi)不受阻礙地分化，那么目前的治療方法可能會更有效。”
這同樣適用于最近依靠蛋白質(zhì)IL-2來刺激T細(xì)胞的方法。目前的研究表明，一旦前列腺素E2與這兩種受體結(jié)合，T細(xì)胞就不再對IL-2有反應(yīng)。“我們懷疑，一旦前列腺素E2的作用被阻止，即使是身體自身的IL-2信號也可能足以使T細(xì)胞成功地對抗癌癥，”Sebastian Kobold說。
第二項研究
另一篇發(fā)表在《Nature》雜志上的研究調(diào)查了前列腺素E2對免疫系統(tǒng)的影響。在這項研究中，來自洛桑大學(xué)醫(yī)院的研究人員與慕尼黑團(tuán)隊合作。在他們的實驗室里，他們檢測了來自人類腫瘤組織的T細(xì)胞。當(dāng)他們阻斷癌組織中前列腺素E2的釋放時，T細(xì)胞表現(xiàn)出更好的擴(kuò)張，從而能夠更有效地對抗人類癌細(xì)胞。
開始尋找應(yīng)對策略
Jan Böttcher說:“我們現(xiàn)在有了一個顯著改善免疫療法的具體起點。世界各地的研究人員現(xiàn)在必須開發(fā)出克服腫瘤防御的策略。我們需要阻止前列腺素E2的作用——要么阻止腫瘤產(chǎn)生這種分子，要么讓免疫細(xì)胞對它產(chǎn)生抵抗力。”
“PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells” by Sebastian B. Lacher, Janina Dörr, Gustavo P. de Almeida, Julian Hönninger, Felix Bayerl, Anna Hirschberger, Anna-Marie Pedde, Philippa Meiser, Lukas Ramsauer, Thomas J. Rudolph, Nadine Spranger, Matteo Morotti, Alizee J. Grimm, Sebastian Jarosch, Arman Oner, Lisa Gregor, Stefanie Lesch, Stefanos Michaelides, Luisa Fertig, Daria Briukhovetska, Lina Majed, Sophia Stock, Dirk H. Busch, Veit R. Buchholz, Percy A. Knolle, Dietmar Zehn, Denarda Dangaj Laniti, Sebastian Kobold and Jan P. Böttcher, 24 April 2024, Nature.
“PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function” by Matteo Morotti, Alizee J. Grimm, Helen Carrasco Hope, Marion Arnaud, Mathieu Desbuisson, Nicolas Rayroux, David Barras, Maria Masid, Baptiste Murgues, Bovannak S. Chap, Marco Ongaro, Ioanna A. Rota, Catherine Ronet, Aspram Minasyan, Johanna Chiffelle, Sebastian B. Lacher, Sara Bobisse, Clément Murgues, Eleonora Ghisoni, Khaoula Ouchen, Ribal Bou Mjahed, Fabrizio Benedetti, Naoill Abdellaoui, Riccardo Turrini, Philippe O. Gannon, Khalil Zaman, Patrice Mathevet, Loic Lelievre, Isaac Crespo, Marcus Conrad, Gregory Verdeil, Lana E. Kandalaft, Julien Dagher, Jesus Corria-Osorio, Marie-Agnes Doucey, Ping-Chih Ho, Alexandre Harari, Nicola Vannini, Jan P. Böttcher, Denarda Dangaj Laniti and George Coukos, 24 April 2024, Nature.
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240711070559145.htm） |
