洛克菲勒大學、范德比爾特大學醫(yī)學中心和范德比爾特大學的一個多學科研究小組開發(fā)了一個發(fā)現(xiàn)平臺，可以探測參與新陳代謝的基因的功能。研究人員使用他們稱為GeneMAP(基因代謝物關(guān)聯(lián)預測)的新平臺來識別線粒體膽堿運輸所必需的基因。
“我們試圖深入了解一個基本問題:基因變異如何決定我們的‘化學個性’——使我們在生物化學上獨一無二的遺傳差異?”范德比爾特大學醫(yī)學中心遺傳醫(yī)學部醫(yī)學副教授Eric Gamazon博士說。Gamazon是該團隊在《Nature Genetics》上發(fā)表的報告的資深作者和共同通訊作者，該報告描述了GeneMap的開發(fā)以及該平臺的初始應用。
研究人員表示，“我們開發(fā)了GeneMAP平臺，用于發(fā)現(xiàn)代謝基因功能，利用基因表達的遺傳模型，量化基因介導的代謝物遺傳控制。”
作者解釋說，代謝反應在營養(yǎng)吸收、能量產(chǎn)生、廢物處理和細胞構(gòu)建塊(包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸)的合成中起著關(guān)鍵作用。“考慮到這些關(guān)鍵過程，大約20%的蛋白質(zhì)編碼基因致力于維持細胞內(nèi)的化學景觀，包括小分子轉(zhuǎn)運蛋白和酶。”雖然幾十年的研究已經(jīng)揭示了許多這些基因的功能，但許多代謝成分的確切分子底物仍然難以捉摸。”
代謝功能異常與包括神經(jīng)退行性疾病和癌癥在內(nèi)的一系列疾病有關(guān)。但是，正如Gamazon解釋的那樣，“盡管經(jīng)過了幾十年的研究，許多代謝基因仍然缺乏已知的分子底物。這一挑戰(zhàn)部分是由于蛋白質(zhì)的巨大結(jié)構(gòu)和功能多樣性。”作者繼續(xù)說，“我們理解上的這些差距部分來自于不同的組織特異性表達模式、功能冗余和這些元素的代謝混亂，使定義它們精確生理作用的努力復雜化。”
研究人員開發(fā)了GeneMap平臺來發(fā)現(xiàn)孤兒轉(zhuǎn)運體和酶的功能，這些酶是具有未知底物的蛋白質(zhì)。他們使用了兩個獨立的大規(guī)模人類代謝組全基因組/轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的數(shù)據(jù)集，并通過計算機驗證證明了GeneMAP可以識別已知的基因-代謝物關(guān)聯(lián)并發(fā)現(xiàn)新的關(guān)聯(lián)。他們解釋說:“為了確定基因與代謝物的關(guān)系，我們在加拿大衰老縱向研究(CLSA)和男性代謝綜合征(METSIM)研究中對人類代謝組進行了兩項獨立的基因組研究，進行了轉(zhuǎn)錄組全關(guān)聯(lián)研究(TWAS)。”此外，他們還表明，GeneMAP衍生的代謝網(wǎng)絡可用于推斷未表征代謝物的生化特性。
為了通過實驗驗證新的基因代謝物關(guān)聯(lián)，研究人員選擇了他們的最高發(fā)現(xiàn)(slc25a48 -膽堿)并進行了體外生化研究。SLC25A48是一種線粒體轉(zhuǎn)運蛋白，沒有明確的轉(zhuǎn)運底物。膽堿是多種代謝反應和細胞膜脂質(zhì)合成的必需營養(yǎng)素。
研究人員表明，SLC25A48是血漿膽堿水平的遺傳決定因素。“考慮到SLC25A48是SLC25A家族的一員，該家族包含線粒體小分子轉(zhuǎn)運蛋白，我們假設(shè)SLC25A48可能調(diào)節(jié)線粒體中膽堿或其下游代謝物的可用性，”他們評論道。研究人員隨后進行了放射性線粒體膽堿攝取測定和同位素示蹤實驗，以證明SLC25A48的缺失會損害線粒體膽堿運輸和膽堿下游代謝物甜菜堿的合成。“總之，我們的研究結(jié)果表明，SLC25A48對于線粒體膽堿的輸入是必需的，并且是哺乳動物細胞中從頭合成甜菜堿的關(guān)鍵決定因素。”
他們還研究了SLC25A48和膽堿之間的關(guān)系對人類醫(yī)學現(xiàn)象(電子健康記錄中列出的癥狀、特征和疾病)的影響，使用了大型生物銀行資源，英國生物銀行和BioVU，范德比爾特大學的DNA生物存儲庫與廣泛的臨床數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。這些調(diào)查確定了八種疾病關(guān)聯(lián)。
Gamazon說:“這項研究的令人興奮之處在于它的跨學科性——基因組學和新陳代謝的結(jié)合，以確定長期尋找的線粒體膽堿轉(zhuǎn)運蛋白。我們認為，考慮到在獨立數(shù)據(jù)集中進行的廣泛的計算機驗證研究和原理驗證實驗研究，我們的方法可以幫助識別各種酶和轉(zhuǎn)運蛋白的底物，并使這些代謝蛋白‘去孤兒化’。”
在他們的論文中，作者總結(jié)道:“我們開發(fā)了GeneMAP，一個預測代謝基因功能的平臺，并證明了它能夠提供準確和可復制的結(jié)果,因為許多代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白仍然沒有確定生理底物，GeneMAP為這些基因的去孤兒化提供了一個獨特的平臺。這將為理解疾病的潛在基礎(chǔ)以及治療方法的發(fā)展開辟一條途徑。”
Metabolic gene function discovery platform GeneMAP identifies SLC25A48 as necessary for mitochondrial choline import
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240709050218717.htm）
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