許多疫苗只是部分有效，效力逐漸減弱，或者對非常年幼或非常年老的人不起作用。十多年來，波士頓兒童醫(yī)院精密疫苗項目的Ofer Levy博士和David Dowling博士一直在嘗試通過添加被稱為佐劑的化合物來改善疫苗，以增強疫苗接受者的免疫反應。
現(xiàn)在，根據(jù)國家過敏和傳染病研究所(NIAID)的一項大型佐劑發(fā)現(xiàn)項目合同，他們已經(jīng)確定了一種新的有前途的佐劑，稱為PVP-037。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《科學進展》雜志上。
“原則上，這種化合物可以添加到任何疫苗中以增強其作用，”負責精確疫苗計劃的Levy說。“佐劑就像免疫系統(tǒng)的火箭燃料。PVP-037是我們發(fā)現(xiàn)的最活躍的佐劑之一，我們認為它能對疫苗產(chǎn)生更大、更持久、更廣泛的免疫反應。”
強大的先天免疫反應
研究人員首先篩選了來自哈佛醫(yī)學院圖書館的20多萬個小分子，這些小分子來自于人類免疫細胞——特別是初級外周血單個核細胞，這些細胞是從捐贈者那里獲得的，并使用精確疫苗計劃開發(fā)的方法在他們自己的血漿中培養(yǎng)。這產(chǎn)生了大約25次確認命中，其中PVP-037是最活躍的。
PVP-037屬于咪唑嘧啶分子家族，研究發(fā)現(xiàn)它是有效的免疫調(diào)節(jié)劑。PVP-037及其類似物靶向先天免疫系統(tǒng)，刺激抗原呈遞細胞(如單核細胞和樹突狀細胞)上的模式識別受體TLR7和TLR8。
“篩選小分子對抗人類原代細胞比使用同質(zhì)細胞系更麻煩，因為每個個體都是不同的，”Levy說。“但這就是關(guān)鍵所在:它更能反映人類生物學。一種好的佐劑需要能夠在不同的人群中起作用。通過篩選細胞培養(yǎng)系是無法發(fā)現(xiàn)PVP-037的。”
優(yōu)化后的PVP-037在供體免疫細胞中表現(xiàn)出廣泛的先天免疫激活，誘導NF-κB和TNF和其他細胞因子的產(chǎn)生，這些信號分子可以引起更廣泛的免疫反應。值得注意的是，PVP-037在培養(yǎng)的細胞系中沒有引起這種反應。在活小鼠中，它增強了針對流感和SARS-CoV-2疫苗蛋白的抗體反應。
尤其令Levy和Dowling興奮的是，除了誘導強大的免疫活性外，該化合物穩(wěn)定，易于使用，并且適合用于醫(yī)療用途的化學優(yōu)化。它可以在大多數(shù)標準使用的藥物輸送系統(tǒng)中配制，例如水包油乳劑。
“我們在發(fā)現(xiàn)PVP-037時做了一些特別的事情。我們的工作基本上濃縮了整個疫苗開發(fā)流程——包括模擬物優(yōu)化、建立作用機制和創(chuàng)建優(yōu)化配方。”
隨時準備:針對流感、百日咳和芬太尼的測試
波士頓兒童醫(yī)院擁有這些發(fā)現(xiàn)的多項專利，列維和道林是被命名的發(fā)明者。在NIAID的支持下，他們計劃在所有年齡組中評估PVP-037，并測試其增強對流感和百日咳疫苗的免疫反應的能力，以及旨在預防芬太尼過量死亡的阿片類疫苗。這些專利還涵蓋了咪唑嘧啶作為過敏和癌癥免疫調(diào)節(jié)化合物的潛在用途，這是未來的額外研究方向。
Dowling說:“總的來說，我們希望我們的精確疫苗方法能夠激勵其他人采用類似的創(chuàng)新策略來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)佐劑和疫苗。”
（文章來源:www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240704080118653.htm） | 
