在一項針對小鼠的新研究中，研究人員引入了“CHARM”，這是一種緊湊而多功能的表觀遺傳編輯器，可用于沉默整個大腦中的朊病毒蛋白。該工具為致命朊病毒疾病以及其他由無用蛋白質(zhì)毒性積聚引起的神經(jīng)退行性疾病的患者提供了有效的一線治療途徑。
朊病毒病是一系列毀滅性的神經(jīng)退行性疾病，可導致快速發(fā)作的癡呆和死亡。它是由朊病毒蛋白PrP錯誤折疊而形成毒性聚集體導致神經(jīng)元死亡引起的。
先前對小鼠的研究表明，從神經(jīng)元中去除PrP可以阻止朊病毒疾病并逆轉(zhuǎn)癥狀，這表明旨在減少PrP表達的策略可能是一種可行的治療方法，即使在癥狀出現(xiàn)后也是如此。然而，使用現(xiàn)有的方法，如CRISPRoff，長期和可逆地沉默表達prp的基因，仍然是一個挑戰(zhàn)，需要開發(fā)一種更緊湊、有效和安全的表觀遺傳工具。
為了滿足這一需求，Edwin Neumann及其同事開發(fā)了一種緊湊的可編程表觀遺傳沉默器，稱為CHARM(偶聯(lián)組蛋白尾部用于甲基轉(zhuǎn)移酶的自抑制釋放)，它能夠通過可編程的DNA甲基化以高特異性沉默目標基因。
這種方法不需要DNA序列編輯，為破壞編碼區(qū)或剪接位點的基因組編輯技術(shù)提供了一種潛在的細胞毒性較小的替代方法。
Neumann等人的研究表明，當腺相關(guān)病毒(AAV)全身遞送時，CHARM平臺可以有效關(guān)閉整個小鼠大腦中大多數(shù)神經(jīng)元中的朊病毒基因，而不會改變潛在的DNA序列。根據(jù)研究結(jié)果，該方法導致超過80%的全腦PrP表達下調(diào)，大大超過了目前公認的治療效果所需的最小下調(diào)。
此外，作者展示了創(chuàng)建自我沉默的CHARM編輯器的能力，該編輯器在沉默靶基因后關(guān)閉自己，從而避免了神經(jīng)元慢性表達的潛在毒性和其他不利影響。
Madelynn Whittaker和Kiran Musunuru在相關(guān)的觀點中寫道:“隨著CHARMs的發(fā)展，Neumann等人已經(jīng)引入了一種有效而安全的編輯技術(shù)，通過AAV將基因沉默傳遞到其他難以靶向的器官，如大腦。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240628050204204.htm） | 
