突變是構(gòu)成DNA密碼的分子“字母”的變化，而DNA是所有活細胞的藍圖。其中一些變化幾乎沒有影響，但其他變化可能導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的疾病。現(xiàn)在，一項新的研究引入了一種稱為HiDEF-seq的原始技術(shù)，可以準確地檢測突變之前DNA密碼中的早期分子變化。
發(fā)表在《Nature》雜志上的這項研究的作者說，他們的技術(shù)——HiDEF-seq，發(fā)夾雙工增強保真度測序的縮寫——可以促進我們對健康細胞和癌癥細胞突變的基本原因的理解，以及隨著人類年齡的增長，基因變化是如何在人類細胞中自然積累的。
由紐約大學朗格尼健康中心的一組研究人員領(lǐng)導(dǎo)，與北美和丹麥的合作者一起，這項工作有助于解決DNA突變發(fā)生的最早步驟。
這項新研究是基于這樣的認識:DNA是由兩條分子字母或堿基組成的。每條鏈由四種類型的字母組成:腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鳥嘌呤(G)和胞嘧啶(C)。每條鏈的堿基以特定的模式與另一條鏈的堿基配對，As與Ts配對，Gs與Cs配對。這使得DNA代碼能夠被復(fù)制，并準確地從一代細胞傳遞到下一代細胞。
重要的是，突變是存在于兩條DNA鏈中的DNA密碼的變化。例如，G和C的堿基對，一條鏈上的G與另一條鏈上的C配對，可以突變成a和T堿基對。
然而，研究人員說，大多數(shù)突變起源于僅存在于兩條DNA鏈中的一條上的DNA變化，而這些單鏈變化，例如G和T堿基對不匹配，無法使用以前的測試技術(shù)準確識別。
當一個DNA鏈在復(fù)制過程中沒有被正確復(fù)制時，比如一個細胞分裂成兩個細胞，或者當兩條DNA鏈中的一條被高溫或體內(nèi)其他化學物質(zhì)破壞時，就會發(fā)生這些變化。如果這些單鏈DNA的變化沒有被細胞修復(fù)，那么這些變化就有可能變成永久性的雙鏈突變。
HiDEF-seq技術(shù)檢測雙鏈突變具有極高的準確性，每分析100萬億堿基對估計有一個記錄錯誤。此外，HiDEF-seq檢測到DNA字母編碼的變化，當它們僅存在于兩條DNA鏈中的一條上時，在它們成為永久的雙鏈突變之前。
紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院人類遺傳學和基因組學中心的核心成員、資深研究作者Gilad Evrony醫(yī)學博士說:“我們的新HiDEF-seq測序技術(shù)使我們能夠在DNA單鏈變化時看到DNA分子變化的最早指紋。”
由于已知患有與癌癥相關(guān)的遺傳綜合征的人的細胞突變率比沒有癌癥易感性的人高，研究人員通過描述患有這些綜合征的人的健康細胞中的DNA變化開始了他們的實驗。
具體來說，研究人員研究了來自聚合酶校對相關(guān)息肉病(PPAP)患者和先天性錯配修復(fù)缺陷(CMMRD)患者的健康細胞。PPAP是一種與結(jié)直腸癌風險增加相關(guān)的遺傳性疾病，CMMRD是另一種遺傳性疾病，可增加兒童患幾種癌癥的可能性。
利用HiDEF-seq，研究人員發(fā)現(xiàn)，與沒有這兩種綜合癥的人的細胞相比，他們的細胞中出現(xiàn)了更多的單鏈DNA變化，比如T與C配對，而不是原來的G與C配對。此外，這些單鏈變化的模式與兩種綜合征患者的雙鏈DNA突變的模式相似。
隨后的實驗是在人類精子中進行的，已知人類精子是所有人類細胞類型中雙鏈突變率最低的。
研究人員發(fā)現(xiàn)，通過HiDEF-seq在精子中單個DNA中觀察到的稱為胞嘧啶脫胺的化學損傷模式，與在血液中觀察到的被熱故意破壞的DNA的損傷非常吻合。研究人員說，這表明DNA的兩種化學損傷模式，一種是自然的，另一種是誘導(dǎo)的，是通過類似的過程發(fā)生的。
“我們的研究為在未來的實驗中使用HiDEF-seq技術(shù)奠定了基礎(chǔ)，以改變我們對DNA損傷和突變?nèi)绾萎a(chǎn)生的理解，”Evrony說，他也是紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院兒科和神經(jīng)科學與生理學系的助理教授。
隨著細胞的分裂和繁殖，DNA的單鏈變化不斷發(fā)生，雖然修復(fù)機制修復(fù)了大多數(shù)變化，但有些變化仍然存在，成為突變。
“我們的長期目標是使用HiDEF-seq創(chuàng)建單鏈DNA錯配和損傷模式的綜合目錄，這將有助于解釋已知的雙鏈突變模式，”Evrony說。“在未來，我們希望將從HiDEF-seq中獲得的單鏈DNA病變分析與病變產(chǎn)生的雙鏈突變相結(jié)合，以更好地了解和監(jiān)測環(huán)境暴露對DNA的日常影響。”
遺傳學家估計，在每個人類細胞中，大約有120億個堿基或單個DNA字母可能被破壞或不匹配，因為遺傳密碼有兩個副本，其中一個拷貝來自父母。
這些拷貝中的每一個都包含一個跨越30億個堿基對的雙鏈DNA。Evrony說，在一個人的一生中，至少在一些細胞中，遺傳密碼中的每個堿基位置都可能在某個時候受損或突變。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240613064640294.htm） | 
