杜克大學-新加坡國立大學醫(yī)學院的科學家們已經(jīng)確定了當一個人遇到花生、貝類、花粉或塵螨等過敏原后，第一塊多米諾骨牌是如何倒下的。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Nature Immunology》雜志上，可能預(yù)示著預(yù)防這些嚴重反應(yīng)的藥物的發(fā)展。
眾所周知，當肥大細胞(一種免疫細胞)誤認為無害物質(zhì)(如花生或塵螨)是一種威脅時，它們會立即釋放第一波生物活性化學物質(zhì)，以對抗這種感知到的威脅。當存在于皮膚下、血管周圍、氣道和胃腸道內(nèi)壁的肥大細胞同時將它們預(yù)先儲存的生物活性化學物質(zhì)釋放到血液中時，可能會導(dǎo)致即時和全身性休克，如果不迅速干預(yù)，可能是致命的。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，全球超過10%的人口患有食物過敏。隨著過敏率繼續(xù)攀升，世界范圍內(nèi)食物引發(fā)的過敏反應(yīng)和哮喘的發(fā)病率也在上升。在新加坡，哮喘影響著五分之一的兒童，而食物過敏已經(jīng)成為過敏性休克的主要原因。
杜克大學-新加坡國立大學的研究小組現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，含有這些生物活性化學物質(zhì)的顆粒狀肥大細胞顆粒的釋放是由細胞內(nèi)稱為炎癥體的多蛋白復(fù)合物的兩個成員控制的。到目前為止，人們只知道這些炎性體蛋白會在免疫細胞內(nèi)自發(fā)聚集，分泌可溶性化學物質(zhì)，在檢測到感染時提醒免疫系統(tǒng)的其他部分。
杜克大學病理學格蕾絲·科爾比特聘教授Soman Abraham教授在杜克-新加坡國立大學新發(fā)傳染病項目中領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，他說:“我們發(fā)現(xiàn)炎性體成分在運輸顆粒狀肥大細胞顆粒方面發(fā)揮了驚人的關(guān)鍵作用，這些顆粒狀肥大細胞顆粒通常聚集在細胞中心到細胞表面，在那里它們被釋放出來。這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)為我們提供了一個精確的目標，我們可以在那里進行干預(yù)，以防止肥大細胞引發(fā)的一系列事件導(dǎo)致過敏性休克。”
Abraham教授和他的團隊在觀察肥大細胞缺乏NLRP3或ASC兩種炎性體蛋白之一的小鼠時，頓悟了。當這些動物暴露于過敏原時，它們沒有經(jīng)歷過敏性休克。
然而，當肥大細胞NLRP3和ASC蛋白組裝并結(jié)合到單個細胞內(nèi)顆粒時，觀察到過敏性休克，形成研究人員稱為顆粒的復(fù)合物，促進顆粒沿著肥大細胞內(nèi)細胞骨架形成的軌道運動，類似于將它們鉤在一組“鐵軌”上。
該論文的第一作者之一，杜克-新加坡國立大學新發(fā)傳染病項目的首席研究科學家Pradeep Bist博士說:“在肥大細胞激活后，我們觀察到顆粒在被稱為微管的動態(tài)軌道上快速移動到細胞膜上，這些顆粒在那里迅速從細胞中釋放出來。然而，在缺乏NLRP3或ASC蛋白的肥大細胞中，我們沒有發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)顆粒運動的跡象，這些顆粒也沒有釋放出來。”
在證明了NLRP3和ASC的運輸作用后，研究小組隨后轉(zhuǎn)向已知的炎性體抑制劑來測試它們是否可以阻止這一事件的發(fā)生。
他們使用一種名為CY-09的炎癥小體阻斷藥物，這種藥物與慢性炎癥疾病的臨床試驗非常相似，他們在引入過敏原之前對小鼠進行了治療。他們發(fā)現(xiàn)，在他們的臨床前模型中，他們能夠有效地預(yù)防這種藥物的過敏性休克。
來自上海交通大學醫(yī)學院免疫治療研究所的Andrea Mencarelli博士在杜克大學-新加坡國立大學新發(fā)傳染病項目工作時共同撰寫了這篇論文，他說:“值得注意的是，通過使用一種特異性阻斷炎性小體蛋白活性的藥物，我們能夠選擇性地阻斷肥大細胞預(yù)先儲存的化學物質(zhì)的釋放，而不會影響肥大細胞的其他潛在有益活動。”
雖然不能治愈，但這可以為患有嚴重過敏的人提供一種新的工具，以防止?jié)撛诘膭?chuàng)傷反應(yīng)的發(fā)生。目前，在出現(xiàn)最初癥狀后立即采取緊急治療。這些治療需要在很短的時間內(nèi)有效，而且它們也有嚴重的副作用。
“我認為這可以讓患有嚴重食物過敏的孩子的父母在遇到無法確定是否存在暴露風險的情況時安心。Abraham教授說:“雖然我們不想長時間地使免疫系統(tǒng)的這一部分失去活性，但這可能會提供短期保護。”他的團隊目前正致力于優(yōu)化這種藥物的劑量和使用頻率，以達到對過敏性休克的最佳保護效果。“在此之后，我們希望對哮喘和過敏性皮膚反應(yīng)做同樣的研究。”
杜克-新加坡國立大學研究高級副院長Patrick Tan教授說:“這一突破具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力，不僅代表了進一步研究的范式轉(zhuǎn)變，更重要的是提高了那些有嚴重過敏反應(yīng)風險的人的生活質(zhì)量。這是希望的燈塔，尤其是對那些生活在這種持續(xù)擔憂中的孩子的父母來說。”
(文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240605065116049.htm) | 
