克利夫蘭診所領導的一個由科學家和醫(yī)生組成的團隊發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點蛋白VISTA可以在免疫治療期間直接關閉抗腫瘤的T細胞并抵抗治療。該團隊的臨床前研究，包括使用小鼠模型的工作，表明VISTA可以與T細胞中的一種名為LRIG1的蛋白質結合，LRIG1會發(fā)出抑制T細胞復制、存活和功能的信號。LRIG1以前僅被認為會促進骨骼和脂肪的發(fā)育。
這種相互作用可以發(fā)生在腫瘤細胞和T細胞上的分子之間，健康細胞和T細胞上的分子之間，甚至是同一個T細胞上的分子之間。結果表明，阻斷LRIG1的功能可以阻止許多癌癥的腫瘤生長。
這些發(fā)現(xiàn)是在轉化血液學和腫瘤學博士Li Lily Wang實驗室的研究人員的另一項發(fā)現(xiàn)之后得出的，該發(fā)現(xiàn)表明，VISTA通過促進骨髓源性抑制細胞(MDSCs)間接抑制我們的免疫系統(tǒng)，而MDSCs是眾所周知的阻斷細胞功能的細胞。研究人員在《Science Immunology》期刊上發(fā)表了一篇題為《LRIG1 engages ligand VISTA and impairs tumor-specific CD8+ T cell responses.》的論文。文中寫道:“在這里，我們鑒定并表征了與VISTA(一種已建立的免疫檢查點蛋白)相互作用的T細胞共抑制受體LRIG1……這些結果描述了LRIG1作為抑制性免疫檢查點受體的作用，并提出了針對VISTA/LRIG1軸進行癌癥免疫治療的基本原理。”
免疫檢查點抑制(ICI)是一種很有前途的癌癥治療方法，可以激活腫瘤免疫并提高患者的生存率。VISTA作為一種負檢查點調節(jié)器，調節(jié)健康細胞的免疫反應，防止它們攻擊我們自己的身體，保護身體免受自身免疫問題的影響。
然而，研究小組發(fā)現(xiàn)，在免疫治療過程中，VISTA會損害免疫激活并阻止T細胞攻擊癌細胞。雖然研究人員一直致力于在免疫治療過程中阻止VISTA激活的策略，但由于VISTA的確切工作原理尚不清楚，因此成功的機會有限。VISTA在維持T細胞靜息方面起著重要作用，然而，VISTA調節(jié)抗腫瘤免疫的分子機制還沒有很好地定義。先前的研究“支持VISTA作為抗腫瘤免疫的有效調節(jié)劑”，但其“難以捉摸的信號機制阻礙了具有精確作用的VISTA抑制劑的開發(fā)，并阻止了與VISTA生物學相關的生物標志物的識別”。
作為他們最新報告的研究的一部分，Wang和同事發(fā)現(xiàn)LRIG1作為抑制性VISTA受體。他們的初步研究證實，在T細胞受體(TCR)激活后，LRIG1在小鼠和人類T細胞中高度表達。小鼠研究表明，LRIG1在體內(nèi)作為T細胞抑制受體介導VISTA的抑制作用。進一步的研究提供了強有力的證據(jù)，證明LRIG1會損害腫瘤特異性CD8+細胞毒T淋巴細胞的增殖、存活和效應功能。
當研究小組研究LRIG1在人類癌癥組織中的表達時，他們發(fā)現(xiàn)在人類黑色素瘤和子宮內(nèi)膜癌中，腫瘤相關T細胞中的LRIG1表達與免疫治療耐藥性相關。這些結果共同支持了“LRIG1是一種T細胞抑制劑受體，CD8+ T細胞中LRIG1表達升高與對ICI治療的耐藥性有關”的結論。
第一作者Hieu Minh Ta博士說:“研究LRIG1如何在T細胞上作為VISTA受體發(fā)揮作用的分子機制，可以為如何成功阻斷VISTA提供見解，并改善對現(xiàn)有免疫療法無反應的患者的臨床結果。”另外一位共同第一作者Dia Roy博士補充說:“我們在人類癌癥樣本中的發(fā)現(xiàn)，為LRIG1作為新的免疫檢查點療法的潛在藥物靶點的想法提供了信息和支持。”
Wang說:“我們的兩項發(fā)現(xiàn)解釋了VISTA是如何作為一個‘超級惡棍’，在癌癥治療過程中使用許多不同的武器來破壞抗腫瘤反應。”“如果藥物開發(fā)人員想要提高治療反應率，充分發(fā)揮其潛力，就需要考慮這一點。”
該實驗室目前正在與克利夫蘭診所的許多其他臨床醫(yī)生合作，以更多地了解VISTA/LRIG1軸如何調節(jié)針對不同癌癥類型(包括肺癌和乳腺癌)的免疫反應。他們期望將VISTA特異性抑制劑與現(xiàn)有的免疫療法相結合，可以減少耐藥性和復發(fā)，提高癌癥患者的生存率。
研究人員指出:“在T細胞中發(fā)現(xiàn)LRIG1作為一種與VISTA相互作用的共抑制受體，可能會導致新的癌癥治療方法的發(fā)展。”“免疫檢查點抑制已經(jīng)成為突破性的癌癥治療方法，但總體反應率仍然不理想……在幾種人類癌癥的TIL中檢測到LRIG1表達，并與人類黑色素瘤對免疫檢查點抑制治療的耐藥性相關。”因此，選擇性阻斷VISTA/LRIG1軸可能是治療癌癥的有效免疫治療方法。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5） | 
