對于大多數(shù)人類蛋白質(zhì)來說，沒有已知的小分子以化學(xué)方式結(jié)合它們(所謂的“配體”)。配體通常是藥物開發(fā)的重要起點，但這種知識差距嚴重阻礙了新藥的開發(fā)。CeMM的研究人員與輝瑞公司合作，利用并擴展了一種方法來測量數(shù)百種小分子與數(shù)千種人類蛋白質(zhì)的結(jié)合活性。這項大規(guī)模的研究揭示了成千上萬的配體-蛋白質(zhì)相互作用，現(xiàn)在可以探索化學(xué)工具和治療方法的發(fā)展。此外，在機器學(xué)習(xí)和人工智能的支持下，它可以無偏倚地預(yù)測小分子如何與活的人類細胞中存在的所有蛋白質(zhì)相互作用。這些突破性的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在Science雜志上，所有生成的數(shù)據(jù)和模型都可以免費提供給科學(xué)界。
大多數(shù)藥物都是影響蛋白質(zhì)活性的小分子。這些小分子——如果被很好地理解，也是描述蛋白質(zhì)行為和進行基礎(chǔ)生物學(xué)研究的寶貴工具?？紤]到這些重要的作用，令人驚訝的是，到目前為止，超過80%的蛋白質(zhì)還沒有發(fā)現(xiàn)小分子結(jié)合物。這阻礙了新藥和治療策略的發(fā)展，但同樣也阻礙了對健康和疾病的新的生物學(xué)見解。
為了縮小這一差距，CeMM的研究人員與輝瑞公司合作，擴大并擴展了一個實驗平臺，使他們能夠測量數(shù)百種具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的小分子如何與活細胞中所有表達的蛋白質(zhì)相互作用。這產(chǎn)生了數(shù)以萬計的配體-蛋白質(zhì)相互作用的豐富目錄，現(xiàn)在可以進一步優(yōu)化，以代表進一步治療開發(fā)的起點。在他們的研究中，由CeMM PI Georg Winter領(lǐng)導(dǎo)的研究小組通過開發(fā)細胞轉(zhuǎn)運蛋白的小分子結(jié)合物，細胞降解機制的組成部分和參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的未充分研究的蛋白質(zhì)，證明了這一點。此外，利用大型數(shù)據(jù)集，開發(fā)了機器學(xué)習(xí)和人工智能模型，可以預(yù)測額外的小分子如何與活人類細胞中表達的蛋白質(zhì)相互作用。
“我們很驚訝地看到人工智能和機器學(xué)習(xí)如何提高我們對人類細胞中小分子行為的理解。我們希望我們的小分子-蛋白質(zhì)相互作用目錄和相關(guān)的人工智能模型現(xiàn)在可以為藥物發(fā)現(xiàn)方法提供一條捷徑。”
為了最大限度地提高對科學(xué)界的潛在影響和有用性，所有數(shù)據(jù)和模型都通過web應(yīng)用程序免費提供。“這是工業(yè)界和學(xué)術(shù)界之間的一次杰出合作。我們很高興地向大家介紹這三年來各小組之間密切合作和團隊合作所取得的成果。這是一個偉大的項目”，輝瑞公司副總裁兼藥物設(shè)計主管Patrick Verhoest博士說。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4）
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