威斯康星大學麥迪遜分校的科學家和西北大學納米材料工程師的合作開發(fā)的一種新納米材料可以模仿蛋白質(zhì)的行為、改變腦細胞中兩種關鍵蛋白質(zhì)之間的相互作用，可能成為治療阿爾茨海默氏癥和其他神經(jīng)退行性疾病的有效工具。這一創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)最近發(fā)表在《先進材料》雜志上。這種納米材料具有潛在的強大治療效果。
這項研究的重點是改變兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用，這兩種蛋白質(zhì)——Nrf2和Keap1被認為與阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和肌萎縮側索硬化癥(ALS)等疾病的發(fā)病有關。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以在細胞內(nèi)打開和關閉基因。Nrf2的重要功能之一是其抗氧化作用。雖然不同的神經(jīng)退行性疾病由不同的疾病過程引起，但它們之間的共同點是氧化應激對神經(jīng)元和其他神經(jīng)細胞的毒性作用。Nrf2對抗腦細胞中的這種有毒壓力，幫助避免疾病。
幾十年來，威斯康星大學麥迪遜分校藥學院教授Jeffrey Johnson和他的妻子、藥學院的資深科學家Delinda Johnson一直在研究Nrf2，并將其作為治療神經(jīng)退行性疾病的一個有希望的靶點。2022年，Johnson夫婦和另一組合作者發(fā)現(xiàn)，增加大腦中星形膠質(zhì)細胞中Nrf2的活性，有助于保護阿爾茨海默病小鼠模型中的神經(jīng)元，從而顯著減少記憶喪失。雖然增加Nrf2的活性可能成為治療阿爾茨海默氏癥的策略，但科學家們發(fā)現(xiàn)，要有效地靶向大腦中的這種蛋白質(zhì)是一項挑戰(zhàn)——很難讓藥物進入大腦，也很難找到激活Nrf2而不產(chǎn)生大量脫靶效應的藥物。
新的納米材料出現(xiàn)了。這種合成材料被稱為類蛋白質(zhì)聚合物(PLP)，它能與蛋白質(zhì)結合，就好像它本身就是蛋白質(zhì)一樣。這種納米材料是西北大學化學教授、國際納米技術研究所教員Nathan Gianneschi領導的團隊的產(chǎn)品。Gianneschi設計了多個類蛋白質(zhì)聚合物來針對不同的蛋白質(zhì)。其中一個類蛋白質(zhì)聚合物的結構設計是針對改變Nrf2和Keap1蛋白之間的相互作用。在非應激條件下Keap1結合Nrf2，在需要時釋放Nrf2進行抗氧化工作，從而調(diào)控Nrf2對氧化應激的反應和抗氧化作用。這兩種蛋白質(zhì)的相互作用是治療許多疾病的潛在靶標。
Gianneschi和Johnsons是通過Robert Pacifici聯(lián)系上的，Robert Pacifici是CHDI基金會的首席科學官，該基金會資助治療另一種神經(jīng)退行性疾病——亨廷頓舞蹈癥的研究。該基金會過去曾資助過Johnson夫婦和Nathan Gianneschi的工作。Nathan和他在Grove Biopharma的同事告訴Robert，他們正在考慮轉(zhuǎn)向Nrf2。Grove Biopharma是一家臨床前生物技術初創(chuàng)公司，專注于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的治療靶向，于是Robert建議，“如果你要這么做，你應該打電話給Jeffrey Johnson。”
很快，Johnson夫婦和Gianneschi就在討論威斯康星大學麥迪遜分校實驗室提供小鼠模型腦細胞的可能性，這些模型腦細胞需要用來測試Gianneschi的蛋白質(zhì)樣納米材料。Jeffrey Johnson說，他最初對PLP方法有些懷疑，因為他對它不熟悉，而且精確定位腦細胞中的蛋白質(zhì)一般都很困難。
結果表明，Gianneschi的PLP與Keap1結合非常有效，促進釋放Nrf2在細胞核中積累，增強其抗氧化功能。重要的是，它沒有造成不必要的脫靶效應，而脫靶效應阻礙了其他旨在更好地激活Nrf2的策略。雖然這項工作是在培養(yǎng)細胞中進行的，但他們正在神經(jīng)退行性疾病的小鼠模型中更進一步。這是一個他們從未想過要參與的研究領域，但現(xiàn)在他們很興奮地想要繼續(xù)下去。“我們沒有生物材料方面的專業(yè)知識，” Johnson說。“因此，從西北大學獲得這一點，然后在華盛頓大學的生物學方面取得進展，表明這些類型的合作真的很重要。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4） | 
