讀完這篇文章不到20分鐘，你的大腦就會開始存儲你剛剛讀到的信息，這是神經(jīng)活動的協(xié)調(diào)爆發(fā)。支撐這一過程的是一種被稱為樹突翻譯（dendritic translation）的現(xiàn)象，它涉及樹突內(nèi)局部蛋白質(zhì)生產(chǎn)的增加，樹突是一種從神經(jīng)元細胞體中伸出的刺狀分支，在突觸上接收來自其他神經(jīng)元的信號，是記憶的關(guān)鍵過程，其功能障礙與智力障礙有關(guān)。
海馬體是大腦中一個對學(xué)習(xí)至關(guān)重要的區(qū)域，記憶形成以海馬體為中心，在這個過程中海馬體神經(jīng)元樹突局部合成了新的蛋白質(zhì)。但哪些mRNA參與樹突翻譯中“由活動誘導(dǎo)的變化（activity-induced changes in dendritic translation）”以及它們?nèi)绾伪徽{(diào)節(jié)尚不清楚。mRNA在神經(jīng)樹突中的定位很可能在神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)和突觸可塑性中起著關(guān)鍵作用，而樹突翻譯中“依賴于活動誘導(dǎo)的變化”是驅(qū)動突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶所必需的。而神經(jīng)科學(xué)的一個目標(biāo)是了解樹突RNA的定位如何導(dǎo)致了依賴于蛋白質(zhì)合成的突觸可塑性。這使得樹突翻譯的內(nèi)部工作成為“理解記憶形成的圣杯（夢寐以求）”。
為了監(jiān)測去極化如何影響局部樹突的生物學(xué)變化，洛克菲勒大學(xué)的Robert B. Darnell團隊采用了樹突靶向接近標(biāo)記方法，配合交聯(lián)免疫沉淀、核糖體分析和質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)了記憶形成過程中一整套以前未知的因素，部分揭示了樹突中蛋白質(zhì)合成如何促進學(xué)習(xí)和記憶的機制。這一發(fā)現(xiàn)也可能對諸如脆性X染色體綜合征一類的智力殘疾有啟示。文章發(fā)表在新一期的《Nature Neuroscience》。
研究要點
為了更好地了解樹突的變化在學(xué)習(xí)中所起的作用，他們開發(fā)了一個能夠識別驅(qū)動樹突翻譯的特定調(diào)節(jié)機制的新平臺——利用和擴展TurboID平臺，使其與RNA測序、CLIP、翻譯和蛋白質(zhì)分析協(xié)同工作。該平臺允許研究小組在神經(jīng)元激活前、激活期間和激活后幾分鐘追蹤樹突的活動，捕捉細胞中蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵時刻，更重要的是，捕捉到記憶形成的關(guān)鍵階段。作者用這個平臺監(jiān)測了去極化處理的神經(jīng)元突觸mRNA，翻譯和蛋白質(zhì)水平“依賴于活動誘導(dǎo)而發(fā)生的變化"，揭示了一種新的翻譯控制機制，其中去極化導(dǎo)致鈣內(nèi)流，eIF4G2磷酸化并與靶轉(zhuǎn)錄物重新結(jié)合，并增加這些轉(zhuǎn)錄物5 'UTR中的uORF翻譯，從而增強下游蛋白質(zhì)合成。
研究發(fā)現(xiàn)，使用KCl或谷氨酸激動劑DHPG去極化處理神經(jīng)元，會導(dǎo)致樹突中蛋白表達的快速重編程。對于一部分已經(jīng)預(yù)先定位的mRNAs，其5 ' UTR中包含必要的信息，去極化以活動依賴的方式誘導(dǎo)uORF翻譯和非典型翻譯啟動因子eIF4G2的磷酸化和募集，這些信息共同上調(diào)下游核糖體結(jié)合和CDS翻譯，從而促進參與參與長期增強、細胞信號傳導(dǎo)和能量代謝的蛋白。
研究還發(fā)現(xiàn)，UPF2通過降解樹突靶向的mRNAs來調(diào)節(jié)突觸可塑性和認知功能，而Wnt5a通過eIF2α HRI激酶促進海馬突觸后發(fā)育和GluN2B誘導(dǎo)的表達。這些研究結(jié)果揭示了樹突mRNA中存在活動依賴性uORF: eif4g2介導(dǎo)的翻譯調(diào)控機制。神經(jīng)元活動通過eIF4G2:uORF結(jié)合能夠快速重塑樹突翻譯，但翻譯后的uORF是否編碼功能性微肽，以及下游蛋白質(zhì)的從頭翻譯如何影響神經(jīng)元生理，這些都有待確定。這種調(diào)節(jié)有助于在鈣流入期間維持神經(jīng)元的完整性和樹突功能，從而深入了解蛋白質(zhì)合成依賴的突觸可塑性機制的特化性質(zhì)。
總的來說，本研究提供了一個全新的視角，以了解神經(jīng)元活動如何重塑樹突蛋白質(zhì)組，這一發(fā)現(xiàn)為理解依賴蛋白質(zhì)合成的突觸可塑性的機制、神經(jīng)元活動塑造樹突蛋白質(zhì)組的性質(zhì)和機制提供了前所未有的視角。
作者的話
醫(yī)生兼科學(xué)家Darnell在治療免疫系統(tǒng)攻擊海馬體的病人時，直接觀察到樹突翻譯的重要性。他說:“我會和病人聊上30分鐘，然后離開房間，再走回去，他們就好像從來沒見過我一樣。”“從那時起，我開始關(guān)注為什么海馬體的神經(jīng)元有自己的調(diào)節(jié)RNA代謝的系統(tǒng)——一個身體中沒有其他細胞使用的系統(tǒng)。”
事實證明，這個系統(tǒng)是我們的大腦如何形成記憶和學(xué)習(xí)新信息的核心，并成為Darnell實驗室的一個重點，最終導(dǎo)致他的團隊在2003年開發(fā)了CLIP，一種允許研究人員研究結(jié)合和影響RNA的蛋白質(zhì)的方法。但局限性依然存在。“關(guān)于神經(jīng)元如何對樹突上的刺激作出反應(yīng)的許多細節(jié)仍然不清楚，”“我們需要這些信息，因為這在確定神經(jīng)元如何運作以及神經(jīng)疾病中哪里經(jīng)常出錯方面起著重要作用。”“長期以來，技術(shù)限制阻礙了對參與記憶形成的突觸活動的全面調(diào)查，”Ezgi Hacisuleyman是Darnell實驗室的學(xué)生，也是文章的主要作者，“我們的新技術(shù)可以以極高的分辨率來觀察體外神經(jīng)元，這些神經(jīng)元與我們在大腦中看到的非常相似。”“這個工作定義了一個全新的生化途徑，它符合、補充并極大地擴展了我們對記憶和學(xué)習(xí)的已知知識。”
“我們從來不知道這些微肽甚至可能存在，”Darnell說。“這打開了一個新的研究領(lǐng)域，我們可以問這些肽可能在做什么，以及它們?nèi)绾卧谟洃浶纬芍邪l(fā)揮作用。”這是一個巨大的發(fā)現(xiàn)，即使沒有數(shù)百條途徑，也有幾十條途徑可以實現(xiàn)這一目標(biāo)。”
研究人員注意到，F(xiàn)MRP的蛋白質(zhì)因其在樹突中大量結(jié)合mRNA而引人注目。FMRP的蛋白質(zhì)是大腦發(fā)育和功能的關(guān)鍵，而對FMRP產(chǎn)生不利影響的基因突變會導(dǎo)致脆性X綜合征，這是智力殘疾最常見的遺傳原因之一。Darnell說:“我們的發(fā)現(xiàn)與FMRP的分子生物學(xué)非常吻合，也為未來深入了解脆性X染色體的問題打開了大門。”除了這篇論文的直接發(fā)現(xiàn)之外，樹突- TurboID平臺也可以用于檢查大腦其他區(qū)域的蛋白質(zhì)合成，并將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于不同的疾病。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4） | 
