T細(xì)胞通常被稱為“刺客”或“殺手”，因?yàn)樗鼈兛梢跃牟邉澆?zhí)行追捕體內(nèi)細(xì)菌、病毒和癌細(xì)胞的任務(wù)。盡管T細(xì)胞可能很強(qiáng)大，但最近的研究表明，一旦T細(xì)胞滲透到實(shí)體腫瘤的環(huán)境中，它們就會(huì)失去對(duì)抗癌癥所需的能量。
由Jessica Thaxton博士和UNC Lineberger綜合癌癥中心癌細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目的共同負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，旨在了解為什么T細(xì)胞不能在腫瘤中維持能量。利用他們?cè)谀[瘤免疫和代謝方面的專業(yè)知識(shí)，由公共衛(wèi)生碩士凱蒂·赫斯特和四年級(jí)研究生埃莉·亨特領(lǐng)導(dǎo)的Thaxton實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，一種名為乙酰輔酶a羧化酶(ACC)的代謝酶會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞儲(chǔ)存脂肪，而不是燃燒脂肪來獲取能量。
Thaxton說:“我們的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了關(guān)于為什么實(shí)體腫瘤中的T細(xì)胞不能適當(dāng)?shù)禺a(chǎn)生能量的長(zhǎng)期知識(shí)空白。”“我們?cè)谛∈蟀┌Y模型中抑制了ACC的表達(dá)，我們觀察到T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中能夠更好地持續(xù)存在。”
發(fā)表在《細(xì)胞代謝》雜志上的新發(fā)現(xiàn)和免疫治療策略可用于使多種類型的t細(xì)胞療法對(duì)患者更有效，可能包括檢查點(diǎn)和嵌合抗原受體(CAR) t細(xì)胞療法。
在癌癥免疫治療領(lǐng)域，人們?cè)缇椭溃?dāng)T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤內(nèi)時(shí)，它們不能產(chǎn)生稱為三磷酸腺苷或ATP的細(xì)胞能量。
2019年，Thaxton的實(shí)驗(yàn)室研究了一種具有最佳抗腫瘤功能的T細(xì)胞。在《癌癥免疫學(xué)研究》上發(fā)表的一篇文章中，Hurst和Thaxton使用蛋白質(zhì)組學(xué)篩選來鑒定與這些T細(xì)胞的最佳抗腫瘤代謝相關(guān)的酶。通過這個(gè)篩選，兩人發(fā)現(xiàn)ACC的表達(dá)可能會(huì)限制腫瘤中T細(xì)胞制造ATP的能力。ACC是參與許多代謝途徑的關(guān)鍵分子，它阻止細(xì)胞分解脂肪，并將其作為線粒體能量的燃料。
Thaxton說:“乙酰輔酶a羧化酶可以在儲(chǔ)存脂質(zhì)和分解脂質(zhì)并將其輸入檸檬酸循環(huán)中以獲取能量之間保持平衡。”“如果ACC被打開，細(xì)胞通常會(huì)儲(chǔ)存脂質(zhì)。如果ACC‘關(guān)閉’，細(xì)胞傾向于使用線粒體中的脂質(zhì)來制造ATP。”
利用Hunt在共聚焦成像方面的專業(yè)知識(shí)，研究小組能夠觀察到從多種類型的癌癥中分離出來的T細(xì)胞中的脂質(zhì)儲(chǔ)存。這一觀察結(jié)果以及其他實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該團(tuán)隊(duì)的假設(shè)，即T細(xì)胞儲(chǔ)存而不是分解脂質(zhì)。
然后，Thaxton的團(tuán)隊(duì)使用CRISPR cas9介導(dǎo)的基因刪除來觀察如果他們從圖片中“刪除”ACC會(huì)發(fā)生什么。T細(xì)胞中的脂質(zhì)儲(chǔ)存量迅速減少，研究小組能夠看到脂肪轉(zhuǎn)移到線粒體中用于產(chǎn)生能量。
Thaxton現(xiàn)在假設(shè)，T細(xì)胞可能需要脂質(zhì)的“微妙平衡”來維持實(shí)體瘤，其中一定數(shù)量的脂質(zhì)用于癌細(xì)胞的暗殺，而低水平的脂肪被儲(chǔ)存在體內(nèi)。
這一最新發(fā)現(xiàn)可能有助于增強(qiáng)嵌合抗原受體(CAR) t細(xì)胞療法。這項(xiàng)尖端技術(shù)將T細(xì)胞從癌癥患者體內(nèi)取出，在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)其進(jìn)行修飾以獵殺腫瘤細(xì)胞，然后重新注入T細(xì)胞以對(duì)抗患者的癌癥。Thaxton實(shí)驗(yàn)室的初步數(shù)據(jù)表明，即使是人造的T細(xì)胞也含有過量的脂質(zhì)儲(chǔ)存。
該實(shí)驗(yàn)室正開始研究患者樣本，了解研究人員如何可能直接在患者腫瘤中翻轉(zhuǎn)ACC代謝開關(guān)，從而不需要取出細(xì)胞并將其重新注入體內(nèi)。但研究人員必須首先確定這將如何影響體內(nèi)其他免疫細(xì)胞群，如巨噬細(xì)胞。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3） | 
