治療性癌癥疫苗是一種正在開發(fā)的免疫療法，它不僅可以摧毀患者體內(nèi)的癌細胞，還可以防止癌癥復發(fā)和擴散。多種治療性癌癥疫苗正在臨床試驗中進行研究，但盡管它們很有前景，臨床腫瘤學家還沒有常規(guī)地使用它們來治療患者。
治療性癌癥疫苗的核心成分是抗原，它是腫瘤細胞優(yōu)先產(chǎn)生或新產(chǎn)生的(新抗原)，使患者的免疫系統(tǒng)能夠搜索并摧毀癌細胞。在大多數(shù)情況下，這些抗原不能單獨起作用，需要佐劑分子的幫助，佐劑分子會觸發(fā)免疫細胞中被稱為抗原呈遞細胞(APCs)的一般警報信號。APCs內(nèi)化抗原和佐劑分子，并將抗原呈遞給不同類型的T細胞。然后，這些T細胞立即對腫瘤發(fā)起攻擊，或者為將來的防御保留對腫瘤更持久的記憶。
癌癥疫苗的有效性取決于佐劑在APCs中發(fā)出的“警報”的水平和持續(xù)時間。此前，研究人員發(fā)現(xiàn)，使用DNA折紙等納米結構同時將佐劑和抗原分子傳遞給APC可以增加APC的激活。然而，這些方法都沒有系統(tǒng)地研究佐劑分子的數(shù)量和納米級排列如何影響下游腫瘤定向免疫。
現(xiàn)在，哈佛大學Wyss研究所、丹娜-法伯癌癥研究所(DFCI)、哈佛醫(yī)學院(HMS)和韓國科學技術研究所(KIST)的一個研究小組創(chuàng)造了一個名為DoriVac的DNA折紙平臺，其核心組件是一個自組裝的方形塊狀納米結構。在方形塊的一面，可以以高度可調的納米精度模式附著一定數(shù)量的佐劑分子，而另一面可以結合腫瘤抗原。研究發(fā)現(xiàn)，一種被稱為CpG的佐劑分子彼此間隔正好3.5納米，導致APCs最有益的刺激，誘導高度理想的T細胞，包括那些殺死癌細胞的T細胞(細胞毒性T細胞)，那些引起有益炎癥的T細胞(Th-1極化T細胞)，以及那些提供腫瘤長期免疫記憶的T細胞(記憶T細胞)。DoriVac疫苗使荷瘤小鼠能夠更好地控制腫瘤的生長，并且比對照組小鼠存活的時間明顯更長。重要的是，DoriVac的效果還與免疫檢查點抑制劑協(xié)同作用，這是一種非常成功的免疫療法，已經(jīng)廣泛應用于臨床。研究結果發(fā)表在《Nature Nanotechnology》雜志上。
“DoriVac的DNA折紙疫苗技術融合了我們多年來開發(fā)的不同納米技術能力，以及對癌癥抑制免疫過程的不斷深入的了解，”Wyss核心教員William Shih博士說，他與第一作者Yang (Claire) Zeng醫(yī)學博士一起領導了Wyss研究所的團隊。“我們設想，在未來，在不同類型腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)的抗原可以快速加載到預制的、含有佐劑的DNA折紙上，從而實現(xiàn)高效的個性化癌癥疫苗，可以與fda批準的檢查點抑制劑在聯(lián)合治療中配對。”
Shih也是HMS和DFCI癌癥生物學系的教授，和其他一些作者一樣，他也是美國國立衛(wèi)生研究院資助的基于Wyss的跨機構“改善免疫治療的免疫工程”(i3)中心的成員。
DNA折紙原理
CpG佐劑是一種合成的DNA鏈，由重復的CpG核苷酸基序組成，模仿免疫細胞入侵細菌和病毒病原體的遺傳物質。就像它的天然對應物一樣，CpG佐劑與免疫細胞中稱為TLR9的“危險受體”結合，進而誘導炎癥(先天)免疫反應，與抗原誘導的(適應性)免疫反應協(xié)同工作。
“我們從之前的工作中知道，為了引發(fā)強烈的炎癥反應，TLR9受體需要二聚化并聚集成與多個CpG分子結合的多聚體復合物。結構分析揭示的有效TLR9組裝中CpG結合域之間的納米級距離正好落在我們假設的范圍內(nèi)，我們可以用DNA折紙結構反映精確間隔的CpG分子，”Zeng解釋說，他在研究時是醫(yī)學講師，現(xiàn)在是DFCI和哈佛醫(yī)學院(HMS)的高級科學家。除了Shih之外，曾還受到了KIST首席研究員Ju Hee Ryu博士和Wyss創(chuàng)始核心教師David Mooney博士的指導，David Mooney博士也是哈佛大學John a . Paulson工程與應用科學學院(SEAS)的教授，也是i3中心的首席研究員之一。
Zeng和他的團隊制作了多利瓦疫苗，其中不同數(shù)量的CpG鏈在正方形塊的一面以2.5、3.5、5或7納米的間隔排列，模型抗原附著在另一面。他們使用一種化學修飾方法來保護它們的結構不被體內(nèi)降解，這種方法是Shih的團隊早些時候開發(fā)的。當被不同類型的APCs(包括協(xié)調腫瘤定向T細胞反應的樹突狀細胞(DC))內(nèi)化時，與由游離抗原分子組成的對照相比，DoriVac疫苗提高了抗原的攝取。3.5納米的CpG間距在APCs中產(chǎn)生最強和最有益的應答，并且顯著優(yōu)于僅含有游離CpG分子的對照疫苗。Zeng說:“我們很興奮地發(fā)現(xiàn)，DoriVac疫苗優(yōu)先誘導了一種支持抗腫瘤免疫的免疫激活狀態(tài)，這是研究人員通常希望在一種好的疫苗中看到的。”
除了間隔外，DoriVac疫苗中CpG分子的數(shù)量也很重要。該團隊測試了含有12至63個最佳間隔CpG分子的疫苗，發(fā)現(xiàn)18個CpG分子提供了最佳的APC激活。這意味著他們的方法也可以幫助限制CpG分子的劑量，從而最大限度地減少佐劑常見的毒副作用。
在(腫瘤)翻譯中獲得
重要的是，這些體外趨勢轉化為體內(nèi)小鼠腫瘤模型。當在小鼠皮膚下預防性注射時，DoriVac疫苗在最近的淋巴結中積累，在那里它們刺激樹突細胞。一種含有黑色素瘤抗原的疫苗阻止了隨后注射的侵襲性黑色素瘤細胞的生長。在實驗的第42天，所有的對照組動物都死于癌癥，而DoriVac保護的動物都還活著。DoriVac疫苗還抑制了已經(jīng)形成黑色素瘤的小鼠的腫瘤生長，18個CpG分子的3.5納米間距再次對DC和T細胞產(chǎn)生了最大的影響，并且對腫瘤生長的抑制作用最強。
接下來，研究小組詢問DoriVac疫苗是否也可以增強黑色素瘤腫瘤中出現(xiàn)的小“新抗原”產(chǎn)生的免疫反應。新抗原是理想的靶標，因為它們完全由腫瘤細胞產(chǎn)生。然而，它們本身往往不具有很強的免疫原性，這使得高效佐劑成為新抗原疫苗的重要組成部分。由四種新抗原定制的DoriVac疫苗使研究人員能夠顯著抑制產(chǎn)生新抗原的小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。
最后，研究人員詢問DoriVac是否可以與免疫檢查點療法協(xié)同作用，免疫檢查點療法可以重新激活腫瘤中沉默的T細胞。在老鼠身上，這兩種治療方法結合起來導致黑色素瘤腫瘤完全消退，并在四個月后再次暴露于相同的腫瘤細胞時阻止它們重新生長。這些動物已經(jīng)建立起了對腫瘤的免疫記憶。該團隊在小鼠淋巴瘤模型中獲得了類似的疫苗接種效率。“我們認為，DoriVac在確定佐劑遞送的最佳位點以及增強偶聯(lián)抗原的遞送和效果方面的價值，可以為開發(fā)更有效的臨床癌癥疫苗鋪平道路，用于各種癌癥患者。”第一作者Yang (Claire) Zeng醫(yī)學博士說。
該團隊目前正在將DoriVac平臺轉化為臨床應用，這得到了該研究對疫苗分布和疫苗定向抗體在小鼠中的評估以及免疫細胞對體內(nèi)疫苗反應產(chǎn)生的細胞因子的支持。
“DoriVac平臺是我們追求分子機器人技術的第一個例子——具有可編程形狀和功能的合成生物啟發(fā)分子——可以帶來全新的強大治療方法。這項技術為開發(fā)具有適應特定臨床挑戰(zhàn)的特性的設計疫苗開辟了一條全新的道路。我們希望看到它迅速轉化為臨床，”Wyss研究所創(chuàng)始主任Donald Ingber說，他也是HMS和波士頓兒童醫(yī)院血管生物學的Judah Folkman教授，以及SEAS的Hansj?rg Wyss生物啟發(fā)工程教授。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3） | 
