索爾克大學的研究人員將所有基因結(jié)構(gòu)的化學變化編目，這些變化協(xié)調(diào)了小鼠大腦中細胞的行為，從而產(chǎn)生了迄今為止最詳細的小鼠大腦中神經(jīng)元多樣性和連接的圖譜。
索爾克研究所(Salk Institute)的研究人員，作為一項旨在徹底改變科學家對大腦認識的全球倡議的一部分，分析了來自鼠的200多萬個腦細胞，組裝了迄今為止最完整的鼠大腦圖譜。他們的研究成果發(fā)表在2023年12月13日的《自然》(Nature)特刊上，不僅詳細介紹了大腦中存在的數(shù)千種細胞類型，還介紹了這些細胞如何連接，以及每個細胞中活躍的基因和調(diào)控程序。
腦細胞分析的進展
這項工作，不僅獲得了很多關于細胞組成小鼠大腦的信息，而且還獲得了這些細胞內(nèi)基因如何調(diào)節(jié)以及如何驅(qū)動細胞功能的信息，”當你采用這種基于表觀基因組的細胞圖譜并開始研究已知會導致人類疾病的遺傳變異時，你就會對哪種細胞類型在疾病中最脆弱有新的認識。”
美國國立衛(wèi)生研究院大腦計劃于2014年啟動，為研究人員提供了超過30億美元的資金，用于開發(fā)變革性技術(shù)并將其應用于腦科學。
2021年，由BRAIN Initiative(包括索爾克大學的團隊)支持的研究人員公布了小鼠大腦圖譜的初稿，該圖譜開創(chuàng)了表征神經(jīng)元的新工具，并將這些工具應用于小鼠大腦的一小部分。今年早些時候，許多相同的技術(shù)被用于組裝人類大腦的初始圖譜。在最新的工作中，研究人員擴大了研究細胞的數(shù)量，并包括了小鼠大腦的哪些區(qū)域，并使用了最近幾年才出現(xiàn)的新的單細胞技術(shù)。
全腦分析和公眾可及性
“這是整個大腦，這是以前沒有做過的，” Edward Callaway教授說，他是兩篇新論文的資深作者。“觀察整個大腦會產(chǎn)生一些想法和原則，而一次只觀察一個部分是無法了解的。”
為了幫助其他研究人員研究小鼠大腦，新的數(shù)據(jù)通過一個在線平臺公開提供，不僅可以通過數(shù)據(jù)庫搜索，還可以使用人工智能工具ChatGPT進行查詢。
索爾克大學研究教授Margarita Behrens參與了所有四篇新論文，她補充說:“有一個非常大的群體把小鼠作為模型生物，這給了他們一個非常強大的新工具，可以用于涉及鼠大腦的研究。”
《自然》雜志的特刊上總共有10篇NIH BRAIN計劃的文章，其中包括四篇由索爾克研究人員共同撰寫的描述小鼠大腦細胞及其連接的文章。這四篇論文的亮點包括:
單細胞DNA甲基化圖譜
為了確定小鼠大腦中的所有細胞類型，索爾克研究人員采用了一次分析單個腦細胞的尖端技術(shù)。這些單細胞方法既研究了細胞內(nèi)DNA的三維結(jié)構(gòu)，也研究了附著在DNA上的甲基化學基團的模式——這是細胞控制基因的兩種不同方式。2019年，埃克的實驗室小組率先采用了同時進行這兩種測量的方法，這使得研究人員不僅可以確定哪些遺傳程序在不同的細胞類型中被激活，還可以確定這些程序是如何打開和關閉的。
研究小組發(fā)現(xiàn)了在不同細胞類型中通過不同方式被激活的基因的例子，比如能夠通過兩個不同的開關打開或關閉一盞燈。了解這些重疊的分子電路使研究人員更容易開發(fā)干預腦部疾病的新方法。
“如果你能理解這些細胞類型中所有重要的調(diào)控元素，你也可以開始理解細胞的發(fā)育軌跡，這對理解自閉癥和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙至關重要，”Ecker實驗室的博士后研究員、這篇論文的第一作者Hanqing Liu說。
研究人員還在大腦的哪些區(qū)域包含哪些細胞類型方面有了新的發(fā)現(xiàn)。當對這些細胞類型進行分類時，他們還發(fā)現(xiàn)腦干和中腦的細胞類型比大腦皮層的細胞類型要多得多——這表明大腦的這些小部分可能已經(jīng)進化出了更多的功能。
單細胞染色質(zhì)圖
另一種間接確定DNA結(jié)構(gòu)的方法，以及哪些遺傳物質(zhì)被細胞積極利用的方法，是測試哪些DNA在物理上可以被其他可以與之結(jié)合的分子接觸。利用這種被稱為染色質(zhì)可及性的方法，由加州大學圣地亞哥分校的任冰領導的研究人員——包括索爾克大學的埃克和貝倫斯——繪制了來自117只小鼠的230萬個單個腦細胞的DNA結(jié)構(gòu)。
然后，研究小組利用人工智能來預測，基于這些染色質(zhì)可接近性的模式，DNA的哪些部分是細胞狀態(tài)的總體調(diào)節(jié)劑。他們發(fā)現(xiàn)的許多調(diào)控元件位于已經(jīng)與人類腦部疾病有關的DNA片段中;確切地說，哪些細胞類型使用哪些調(diào)節(jié)元件的新知識有助于確定哪些細胞與哪些疾病有關。
神經(jīng)元的投射和連接
在另一篇由Behrens, Callaway和Ecker共同撰寫的論文中，研究人員繪制了小鼠大腦中神經(jīng)元之間的連接圖。然后，他們分析了這些圖譜與細胞內(nèi)甲基化模式的對比。這讓他們發(fā)現(xiàn)哪些基因負責將神經(jīng)元引導到大腦的哪些區(qū)域。
?？藢嶒炇业牟┦亢笱芯繂T、該論文的第一作者之一周景田說:“我們發(fā)現(xiàn)了一些規(guī)則，這些規(guī)則決定了細胞根據(jù)它們的DNA甲基化模式向哪里移動。”
神經(jīng)元之間的聯(lián)系對它們的功能至關重要，這組新的規(guī)則可能有助于研究人員研究疾病中出現(xiàn)的問題。
比較小鼠、猴子和人類的運動皮層
運動皮層是哺乳動物大腦中參與計劃和執(zhí)行自主身體運動的部分。由Behrens, Ecker和Ren領導的研究人員研究了來自人類，小鼠和非人類靈長類動物的運動皮層的20多萬個細胞的甲基化模式和DNA結(jié)構(gòu)，以更好地了解運動皮層細胞在人類進化過程中是如何變化的。
他們能夠確定特定調(diào)節(jié)蛋白的進化方式與基因表達模式的進化方式之間的相關性。他們還發(fā)現(xiàn)，人類特有的調(diào)控元件中有近80%是轉(zhuǎn)座元件——一種小的、可移動的DNA片段，可以很容易地改變其在基因組中的位置。
總結(jié)
這一整套研究可以作為其他人未來研究的藍圖。研究特定細胞類型的人現(xiàn)在可以查看我們的數(shù)據(jù)，看到這些細胞連接的所有方式以及它們被調(diào)節(jié)的所有方式。這是一種讓人們提出自己問題的資源。
1.“Single-cell DNA methylome and 3D multi-omic atlas of the adult mouse brain”
2.“Single-cell analysis of chromatin accessibility in the adult mouse brain”
3.“Brain-wide correspondence of neuronal epigenomics and distant projections”
4.“Conserved and divergent gene regulatory programs of the mammalian neocortex”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3）
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