當我們的細胞不斷地通過免疫系統(tǒng)抵御入侵者時，我們體內(nèi)的一場微觀戰(zhàn)爭正在激烈進行。免疫系統(tǒng)是一個由細胞和蛋白質(zhì)組成的復雜系統(tǒng)，旨在保護我們免受有害病原體的侵害。其核心成分之一是環(huán)GMP-AMP合成酶(cGAS)，它充當哨兵，檢測外源DNA并啟動免疫反應(yīng)。
然而，免疫系統(tǒng)需要精確的調(diào)節(jié)來防止cGAS錯誤地攻擊人體自身組織，從而導致自身免疫性疾病，目前全球約有10%的人口受到影響。
之前的研究已經(jīng)揭示了這是如何發(fā)生的。在細胞分裂(有絲分裂)過程中，保護細胞核的膜(核膜)被破壞，cGAS迅速遷移到細胞核中。在那里，它附著在核小體上——核小體是細胞中DNA包裝的基本結(jié)構(gòu)單元——并被另一種叫做BAF的蛋白質(zhì)覆蓋。
所有這些都確保了cGAS保持非活性并固定在原位，并且不會錯誤地與細胞自身的DNA相互作用。它代表了免疫準備和保護細胞基因組完整性之間的復雜平衡。問題是，細胞是如何將其與其他日常功能協(xié)調(diào)起來的?
EPFL的Andrea Ablasser小組的一項新研究揭示了cGAS是如何被調(diào)節(jié)的，特別是在細胞分裂的關(guān)鍵階段，即有絲分裂。這項研究發(fā)表在《自然》雜志上。
該團隊使用先進的成像和分子技術(shù)來觀察cGAS如何在細胞核中被選擇性地分解，以防止它錯誤地對細胞自身的DNA做出反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，這一過程是由一種名為CRL5-SPSB3的蛋白質(zhì)復合物介導的，該蛋白復合物識別cGAS中的特定基序，并將其標記在細胞核中進行破壞。利用結(jié)構(gòu)生物學、生物化學和細胞生物學，研究人員在原子水平上可視化了cGAS和蛋白質(zhì)復合物之間的相互作用。
具體來說，CRL5-SPSB3將一種稱為泛素的蛋白質(zhì)添加到cGAS中。泛素——顧名思義——在真核細胞中無處不在，它的功能之一是標記其他蛋白質(zhì)的死亡。cGAS的泛素化也標志著它的破壞，一旦入侵者的威脅被中和，它就會有效地使哨兵失去活性。
通過闡明cGAS- spsb3復合物的結(jié)構(gòu)，該研究繪制出了cGAS在細胞核內(nèi)是如何被調(diào)節(jié)的，突出了免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的復雜性。
這項研究的影響還超出了基礎(chǔ)科學，它允許科學家探索治療免疫系統(tǒng)過度活躍(如自身免疫性疾病)或免疫系統(tǒng)不活躍(如慢性感染或癌癥)的疾病的新策略。例如，調(diào)節(jié)cGAS活性可能潛在地增強癌癥免疫療法的有效性或提供預防自身免疫性疾病的新方法。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2）
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