免疫系統(tǒng)的主要作用之一是檢測并殺死發(fā)生癌變的細(xì)胞。然而，一些早期癌細(xì)胞設(shè)法逃避這種監(jiān)視，并發(fā)展成更晚期的腫瘤。
麻省理工學(xué)院和丹娜-法伯癌癥研究所的一項新研究發(fā)現(xiàn)了一種幫助這些癌前細(xì)胞避免免疫檢測的策略。研究人員發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌發(fā)展的早期，激活一種名為SOX17的基因的細(xì)胞，基本上不會被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。
研究人員說，如果科學(xué)家能找到一種方法來阻斷SOX17的功能或它激活的途徑，這可能會提供一種新的方法來治療早期癌癥，防止它們發(fā)展成更大的腫瘤。
“在結(jié)直腸癌形成的最初階段激活SOX17程序是保護(hù)癌前細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)攻擊的關(guān)鍵步驟。如果我們能夠抑制SOX17蛋白，我們可能能夠更好地預(yù)防結(jié)腸癌，特別是那些容易患結(jié)腸息肉的患者，”麻省理工學(xué)院生物學(xué)副教授Omer Yilmaz說。
這項研究公布在今天的《自然》雜志上。
免疫逃避
結(jié)腸癌通常發(fā)生在被稱為腸干細(xì)胞的長壽命細(xì)胞中，這種細(xì)胞的作用是不斷地使腸壁再生。在它們漫長的生命周期中，這些細(xì)胞會積累癌性突變，導(dǎo)致息肉的形成，這是一種癌前生長，最終會變成轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。
為了更多地了解這些癌前腫瘤是如何逃避免疫系統(tǒng)的，研究人員使用了他們之前開發(fā)的一種技術(shù)：在實驗室培養(yǎng)皿中培養(yǎng)微型結(jié)腸腫瘤，然后將它們植入小鼠體內(nèi)。在這種情況下，研究人員設(shè)計了腫瘤，使其表達(dá)癌癥相關(guān)基因Kras, p53和APC的突變版本，這些基因通常在人類結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)。
一旦將這些腫瘤植入小鼠體內(nèi)，研究人員觀察到腫瘤中SOX17的表達(dá)急劇增加。這種基因編碼一種轉(zhuǎn)錄因子，這種轉(zhuǎn)錄因子通常只在胚胎發(fā)育期間活躍，幫助控制腸道的發(fā)育和血管的形成。
研究人員的實驗表明，當(dāng)SOX17在癌細(xì)胞中被激活時，它會幫助細(xì)胞創(chuàng)造一個免疫抑制環(huán)境。在其作用中，SOX17阻止細(xì)胞合成通常檢測干擾素γ的受體，干擾素γ是免疫系統(tǒng)對抗癌細(xì)胞的主要武器之一。
沒有這些干擾素受體，癌細(xì)胞和癌前細(xì)胞可以簡單地忽略來自免疫系統(tǒng)的信息，這些信息通常會引導(dǎo)它們經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡。
“SOX17的主要作用之一是關(guān)閉結(jié)直腸癌細(xì)胞和癌前腺瘤細(xì)胞中的干擾素γ信號通路。Yilmaz說:“通過關(guān)閉腫瘤細(xì)胞中的干擾素受體信號，腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞隱藏起來，可以在免疫系統(tǒng)的存在下生長。”
沒有干擾素信號，癌細(xì)胞也會減少MHC蛋白分子的產(chǎn)生，MHC蛋白負(fù)責(zé)向免疫系統(tǒng)顯示癌抗原。細(xì)胞對干擾素的不敏感也阻止了它們產(chǎn)生一種叫做趨化因子的免疫分子，這種免疫分子通常會招募T細(xì)胞來幫助摧毀癌細(xì)胞。
靶向SOX17
當(dāng)研究人員生成了SOX17被敲除的結(jié)腸腫瘤類器官，并將其植入小鼠體內(nèi)時，免疫系統(tǒng)能夠更有效地攻擊這些腫瘤。這表明，阻止癌細(xì)胞關(guān)閉SOX17可能會提供一種治療結(jié)腸癌早期的方法。
“只要在相當(dāng)復(fù)雜的腫瘤中關(guān)閉SOX17，我們就能夠從根本上消除這些腫瘤細(xì)胞的生存能力。”
作為研究的一部分，研究人員還分析了結(jié)腸癌患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)SOX17在早期結(jié)腸癌中傾向于高表達(dá)，但隨著腫瘤變得更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性而下降。
Yilmaz說:“我們認(rèn)為這很有意義，因為隨著結(jié)直腸癌變得更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性，還有其他機制創(chuàng)造了免疫抑制環(huán)境。隨著結(jié)腸癌變得更具侵略性并激活這些其他機制，SOX17的重要性就會降低。”
像SOX17這樣的轉(zhuǎn)錄因子被認(rèn)為很難用藥物靶向，部分原因是它們的無組織結(jié)構(gòu)，所以研究人員現(xiàn)在計劃確定與SOX17相互作用的其他蛋白質(zhì)，希望能夠更容易地阻斷這些相互作用。
研究人員還計劃研究是什么觸發(fā)SOX17在癌前細(xì)胞中開啟。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2） | 
