研究人員揭示了一種藥物的機制，這種藥物可以有效治療某些類型的癌癥，這種藥物靶向一種蛋白質(zhì)修飾，使多種腫瘤抑制基因的表達沉默。他們還在臨床試驗中證明了這種藥物在減少血癌腫瘤生長方面的功效。這一發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致對這種疾病的長期治療，以及對具有類似潛在原因的其他類型癌癥的治療。
來自東京大學(xué)的一組研究人員和他們的合作者專注于針對H3K27me3的治療，H3K27me3是一種dna包裝組蛋白的修飾，在調(diào)節(jié)基因表達方面起著重要作用。當(dāng)甲基(每個甲基由三個氫原子和一個碳原子(CH3)結(jié)合而成)在甲基化過程中被添加到蛋白質(zhì)上時，這種修飾就發(fā)生了。
這種修飾，也被稱為表觀遺傳(一種基因功能的可遺傳改變，但不改變DNA序列)，與腫瘤抑制基因的抑制或表達減少有關(guān)，與基因周圍甲基化組蛋白的積累有關(guān)。
由于其對抑制基因的作用，H3K27me3正成為治療的目標，以糾正一些在癌細胞中觀察到的基因表達紊亂。雖然這種療法對某些癌癥有效，但H3K27me3療法對腫瘤細胞的作用機制尚不清楚。
研究小組進行了一項研究，通過使用伐美他汀治療患有成人t細胞白血病/淋巴瘤(ATL)(一種罕見的血癌)的患者，研究了H3K27me3對癌細胞的影響。該藥通過抑制組蛋白修飾酶EZH1和EZH2來阻止組蛋白H3的甲基化，EZH1和EZH2增加H3K27，在癌癥中被發(fā)現(xiàn)是異常的。用valemetostat治療患者降低了H3K27me3和DNA的縮聚，打開了幾個腫瘤抑制基因在癌細胞中的表達。
該論文的第一作者、東京大學(xué)前沿科學(xué)研究生院副教授Makoto Yamagishi說:“在h3k27me3抑制劑療法被開發(fā)出來之前，對于積累遺傳異常的血癌沒有有效的治療方法，需要開發(fā)新的治療方法。”“一旦我們確定這些療法對某些類型的癌癥有效，了解這些藥物的治療機制就變得極其重要。”
研究小組在ATL(一種具有許多基因突變的侵襲性癌癥)患者的臨床試驗中證實，valemetostat治療可減小腫瘤大小，并對治療產(chǎn)生持久的臨床反應(yīng)?；颊吣軌虬踩乩^續(xù)使用valemetostat治療超過兩年。
“在由于遺傳異常而預(yù)后不良的血癌中，甲基化組蛋白介導(dǎo)的表觀遺傳機制可以進行靶向治療，Valemetostat可以恢復(fù)許多腫瘤抑制基因的表達，并持續(xù)抑制腫瘤細胞生長。”前沿科學(xué)研究生院的Kaoru Uchimaru教授說。
確定替美他汀治療ATL患者的機制是靶向癌細胞中基因表達的表觀遺傳癌癥治療向前邁出的一大步。然而，該團隊認識到，仍然存在許多挑戰(zhàn)。如果患者長期接受治療，癌癥可能會對h3k27me3抑制劑療法產(chǎn)生抗藥性，從而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。在某些情況下，癌細胞獲得了新的突變，隨著時間的推移干擾了valemetostat的有效性，降低了患者對藥物的長期反應(yīng)。
Yamagishi說:“EZH1/2抑制劑是有效的治療方法，但也發(fā)現(xiàn)了對長期治療的耐藥性機制。”“基于這種耐藥機制，繼續(xù)改進治療方法和開發(fā)提供長期治療效果的聯(lián)合療法非常重要。”
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