近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院干細(xì)胞中心、腫瘤系統(tǒng)醫(yī)學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室桂俊團(tuán)隊(duì)分別在國(guó)際權(quán)威期刊《Cell Metabolism》以及《Advanced Science》發(fā)表系列研究論文。兩項(xiàng)研究揭示了腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)新的腫瘤免疫治療手段提供了新思路。
《Tumor-secreted FGF21 acts as an immune suppressor by rewiring cholesterol metabolism of CD8+T cells》一文發(fā)表在《Cell Metabolism》上，該研究揭示了內(nèi)分泌因子FGF21是腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)。
研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌各種腫瘤分泌因子，通過(guò)細(xì)胞間通訊改造周?chē)h(huán)境，逐步“腐化”腫瘤微環(huán)境形成有利于自身增殖的免疫抑制狀態(tài)。研究人員通過(guò)使用Proteome Profiler 固相抗體芯片對(duì)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤細(xì)胞的分泌蛋白因子進(jìn)行高通量分析，篩選到成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（Fibroblast growth factor 21, FGF21）是共同高表達(dá)的分泌因子之一。研究人員發(fā)現(xiàn)FGF21在多種腫瘤細(xì)胞中異常高表達(dá)，其表達(dá)水平與腸癌等腫瘤患者的預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)。隨后通過(guò)系列動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)FGF21是通過(guò)改變TME，尤其是適應(yīng)性免疫應(yīng)答促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，并直接抑制CD8+T細(xì)胞的殺傷性功能。
分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞分泌的FGF21通過(guò)與活化的CD8+T細(xì)胞上FGFR1-KLB受體復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致AKT-mTORC1-SREBP1信號(hào)通路持續(xù)性激活，致使膽固醇合成過(guò)量，誘導(dǎo)了CD8+T細(xì)胞功能耗竭。研究人員使用FGF21中和抗體阻斷其增強(qiáng)信號(hào)，發(fā)現(xiàn)可顯著恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且FGF21中和抗體與PD-1抗體聯(lián)合使用呈現(xiàn)出非常顯著的協(xié)同治療效果。此外，注射FGF21中和抗體并不影響WT荷瘤小鼠體重、血糖、血脂等正常生理代謝，提示FGF21是一個(gè)安全有效的潛在免疫治療靶點(diǎn)?；谠擁?xiàng)研究，桂俊研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)申請(qǐng)了1項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利《FGF21作為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)在制備篩選抗腫瘤藥物中的應(yīng)用》。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院桂俊研究員、蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院溫振科教授、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院宗振副教授為該論文共同通訊作者。附屬仁濟(jì)醫(yī)院桂俊課題組的兩位博士研究生胡策桂和喬文為本文共同第一作者。
桂俊團(tuán)隊(duì)的另一篇研究《A Single-Atom Manganese Nanozyme Mn-N/C Promotes Anti-Tumor Immune Response via Eliciting Type I Interferon Signaling》發(fā)表于《Advanced Science》，揭示了單原子錳（Mn）-N/C納米酶誘導(dǎo)I型干擾素信號(hào)促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
腫瘤免疫治療是近年來(lái)癌癥研究的熱點(diǎn)，然而由于腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment, TME）整體呈免疫抑制狀態(tài)，限制了免疫療法的治療效果，臨床中僅有部分患者能夠從免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療中獲益。因此為了增強(qiáng)ICIs療效，開(kāi)發(fā)新的聯(lián)合治療方法十分必要。
大量研究證實(shí)TME本身呈現(xiàn)弱酸性，并富含過(guò)氧化氫（H2O2），為了利用TME的這些特性引發(fā)腫瘤細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激，桂俊團(tuán)隊(duì)聯(lián)合分子醫(yī)學(xué)院楊宇團(tuán)隊(duì)以及哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊丹丹團(tuán)隊(duì)合作設(shè)計(jì)合成了一種具有高效類(lèi)過(guò)氧化物酶活性的新型單原子錳納米酶（Mn-N/C），Mn-N/C顯著促進(jìn)ROS生成，致使腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡（Immunogenic cell death，ICD），促進(jìn)胞質(zhì)DNA釋放，同時(shí)Mn-N/C還可以解離出Mn2+，與胞質(zhì)DNA協(xié)同激活cGAS-STING信號(hào)通路，刺激I型干擾素產(chǎn)生，促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞交叉抗原遞呈，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答，Mn-N/C與PD-L1抗體表現(xiàn)出良好的協(xié)同治療效果，為腫瘤免疫治療提供新的策略。
附屬仁濟(jì)醫(yī)院桂俊研究員、分子醫(yī)學(xué)研究院楊宇研究員以及哈佛醫(yī)學(xué)院恒大免疫學(xué)疾病中心的楊丹丹研究員為該文的共同通訊作者，桂俊課題組的喬文博士以及楊宇課題組的陳靜奇博士后為本文共同第一作者。
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