一些遺傳性基因缺陷會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)過(guò)度，這可能是致命的。使用CRISPR-Cas9基因編輯工具，這些缺陷可以被糾正，從而使免疫反應(yīng)正?；?/strong>
家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞病(FHL)是一種罕見(jiàn)的免疫系統(tǒng)疾病，通常發(fā)生在18個(gè)月以下的嬰兒和幼兒中。這種情況很?chē)?yán)重，死亡率很高。它是由阻止細(xì)胞毒性T細(xì)胞正常工作的各種基因突變引起的。這是一組免疫細(xì)胞，可以殺死病毒感染的細(xì)胞或其他改變的細(xì)胞。如果患有FHL的兒童感染了一種病毒——比如eb病毒(EBV)，但也感染了其他病毒——細(xì)胞毒性T細(xì)胞不能消除被感染的細(xì)胞。相反，免疫反應(yīng)會(huì)失去控制。這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴和過(guò)度的炎癥反應(yīng)，影響整個(gè)生物體。
Max delbrbrck中心免疫調(diào)節(jié)和癌癥實(shí)驗(yàn)室主任Klaus Rajewsky教授說(shuō):“醫(yī)生通過(guò)化療、免疫抑制和骨髓移植的結(jié)合治療FHL，但許多兒童仍然死于這種疾病。”因此，他和他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新的治療策略。利用CRISPR-Cas9基因編輯工具，研究人員成功地修復(fù)了來(lái)自小鼠和兩個(gè)危重嬰兒的缺陷T細(xì)胞。修復(fù)后的細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能正常，小鼠從噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞病中恢復(fù)。
Rajewsky和他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已經(jīng)在《科學(xué)免疫學(xué)》雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。
基因修復(fù)策略在小鼠身上起作用
這項(xiàng)研究的起點(diǎn)是小鼠，研究小組可以模擬EBV感染。在這些動(dòng)物身上，研究人員改變了一種叫做穿孔素的基因，使其功能完全喪失或嚴(yán)重受損——這是FHL患者常見(jiàn)的遺傳缺陷。當(dāng)他們引發(fā)類似EBV感染的情況時(shí)，受影響的B細(xì)胞不受控制地繁殖，因?yàn)橛腥毕莸募?xì)胞毒性T細(xì)胞無(wú)法消除它們。結(jié)果，免疫反應(yīng)進(jìn)入超速狀態(tài)，小鼠出現(xiàn)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥。
接下來(lái)，研究小組從小鼠的血液中收集了T記憶干細(xì)胞——即活性細(xì)胞毒性T細(xì)胞能夠成熟的長(zhǎng)壽命T細(xì)胞。研究人員使用CRISPR-Cas9基因編輯工具修復(fù)記憶T細(xì)胞中有缺陷的穿孔素基因，然后將校正后的細(xì)胞注射回小鼠體內(nèi)。動(dòng)物的免疫反應(yīng)平靜下來(lái)，癥狀消失。
保護(hù)能持續(xù)多久是不確定的
該論文的第一作者Xun Li博士使用了兩名患病嬰兒的血液樣本來(lái)測(cè)試該策略是否也適用于人類。一個(gè)有缺陷穿孔素基因，另一個(gè)有不同的缺陷基因。“我們的基因修復(fù)技術(shù)比以前的方法更精確，T細(xì)胞在經(jīng)過(guò)基因編輯后幾乎沒(méi)有變化，看到記憶T細(xì)胞如何有效地從少量血液中繁殖和修復(fù)也是令人著迷的。”細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，嬰兒修復(fù)的T記憶細(xì)胞能夠產(chǎn)生正常的細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)。
這意味著治療機(jī)制在原則上是有效的。但在患者從這一發(fā)現(xiàn)中受益之前，研究小組需要首先解決一些懸而未決的問(wèn)題，并在臨床試驗(yàn)中測(cè)試這種治療理念。
“這種保護(hù)作用能持續(xù)多久還不確定。由于T記憶干細(xì)胞在體內(nèi)停留了很長(zhǎng)時(shí)間，我們希望這種療法能提供長(zhǎng)期甚至永久的保護(hù)。同樣可以想象的是，患者可以反復(fù)使用修復(fù)后的T細(xì)胞進(jìn)行治療。這個(gè)過(guò)程是微創(chuàng)的，因?yàn)橹恍枰倭康难?，而且老鼠不需要任何?zhǔn)備治療——不像骨髓移植。我們非常希望我們的作用機(jī)制是治療FHL的一個(gè)突破，要么為成功的骨髓移植贏得更多的時(shí)間，要么甚至作為一種治療本身。”Rajewsky說(shuō)。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2） | 
