早在2001年，免疫學(xué)家Pere Santamaria正在探索一種研究糖尿病的新方法。在鼠身上，他和他的合作者開發(fā)了一種方法，使用氧化鐵納米顆粒來追蹤與疾病有關(guān)的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。
但隨后，加拿大卡爾加里大學(xué)的Santamaria提出了一個(gè)大膽的想法。也許他可以用這些顆粒作為一種治療方法，瞄準(zhǔn)、抑制甚至殺死導(dǎo)致疾病的細(xì)胞——那些破壞胰腺中產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞的細(xì)胞。這似乎是一個(gè)遙不可及的想法，但他決定嘗試一下。
“我一直在做一個(gè)又一個(gè)實(shí)驗(yàn)，”他說?，F(xiàn)在，二十多年過去了，Santamaria的療法即將在人體上進(jìn)行測(cè)試。
50多年來，研究人員一直試圖馴服導(dǎo)致自身免疫性疾病(如1型糖尿病、狼瘡和多發(fā)性硬化癥)的細(xì)胞。大多數(shù)被批準(zhǔn)的治療方法都是通過抑制整個(gè)免疫反應(yīng)來起作用的。這通常會(huì)緩解癥狀，但會(huì)增加人們感染和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。但幾十年來，免疫學(xué)家一直希望恢復(fù)所謂的耐受性——免疫系統(tǒng)忽略體內(nèi)抗原的能力，同時(shí)適當(dāng)?shù)毓裟切┎粚儆隗w內(nèi)的抗原。在某些情況下，這意味著對(duì)這些流氓細(xì)胞訓(xùn)練來攻擊的抗原進(jìn)行管理，這種策略可以解除細(xì)胞的程序，抑制自身免疫反應(yīng)。其他研究人員正試圖有選擇地清除有問題的細(xì)胞，或者引入經(jīng)過設(shè)計(jì)的針對(duì)這些細(xì)胞的抑制性免疫細(xì)胞。一種依靠工程免疫細(xì)胞的方法被用于治療15名狼瘡或其他免疫疾病患者，取得了驚人的成功。其中一名參與者在超過兩年半的時(shí)間里沒有任何癥狀。
馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍普金斯大學(xué)(Johns Hopkins University)專門研究自身免疫性疾病的風(fēng)濕病學(xué)家Maximilian Konig說，如果更多的人體試驗(yàn)顯示出積極的結(jié)果，它可能會(huì)改變?nèi)藗兊纳睢?ldquo;我們對(duì)這些疾病的治療非常糟糕，”但它們并不總是有效，即使它們有效，改善也往往是有限的。談?wù)摽梢灾斡寞煼?ldquo;幾乎是褻瀆神明”。現(xiàn)在，隨著一些結(jié)果的出現(xiàn)，治愈性治療似乎是可能的。“唯一的問題是，什么是最好的方法?”Konig問道。
自我意識(shí)
免疫系統(tǒng)以其攻擊病原體的作用而聞名。但它還有另一項(xiàng)同樣重要的工作:知道何時(shí)退出。如果免疫細(xì)胞將人體自身組織視為威脅，它們就會(huì)造成傷害。
參與靶向攻擊的免疫系統(tǒng)手臂由淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞組成，淋巴細(xì)胞分化成T細(xì)胞，T細(xì)胞通常識(shí)別并攻擊外來細(xì)胞或病變細(xì)胞，B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，并以其他方式支持免疫系統(tǒng)。在它們發(fā)育的早期，這些細(xì)胞經(jīng)歷了一個(gè)清除那些針對(duì)身體自身組織的細(xì)胞的過程。但是伊利諾斯州芝加哥大學(xué)的化學(xué)工程師Jeffrey Hubbell說，這個(gè)被稱為中心耐受的過程是“有漏洞的”。一些細(xì)胞溜了出來。
身體有一個(gè)備用系統(tǒng)，一種被稱為外周耐受的機(jī)制。這可以消除或抑制任性的細(xì)胞，或?qū)⑺鼈冝D(zhuǎn)化為所謂的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，通過阻止其他細(xì)胞的攻擊來抑制免疫反應(yīng)。在自身免疫性疾病中，中樞和外周的耐受性都因尚不完全清楚的原因而失效，免疫系統(tǒng)開始攻擊在人體自身細(xì)胞和組織上發(fā)現(xiàn)的抗原。在多發(fā)性硬化癥中，身體攻擊隔離神經(jīng)的髓鞘。在乳糜瀉中，麩質(zhì)會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊腸壁。
如果科學(xué)家們能夠平息或消除這些故障細(xì)胞——恢復(fù)對(duì)特定抗原的耐受性——他們就可以在不妨礙免疫系統(tǒng)對(duì)真正威脅作出反應(yīng)的能力的情況下治療這種疾病。早期的努力集中在給予大量有問題的抗原，試圖耗盡或使識(shí)別它的免疫細(xì)胞失去活性。許多團(tuán)體都嘗試過這種脫敏療法，取得了不同程度的成功。免疫學(xué)家Jeffrey Bluestone說，抗原必須以正確的方式引入，以增強(qiáng)耐受性，而不是激活免疫。這就是抗原特異性治療的整個(gè)領(lǐng)域。”
撥動(dòng)開關(guān)
選擇正確的抗原是件棘手的事。一些自身免疫性疾病是由一種免疫反應(yīng)引起的。但在許多情況下，比如多發(fā)性硬化癥、糖尿病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，身體會(huì)通過一種被稱為表位擴(kuò)散的現(xiàn)象，對(duì)幾種抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)。研究人員可以嘗試找出所有涉及的抗原，Bluestone說。但這是一個(gè)很高的要求，特別是因?yàn)檫@個(gè)清單可能因人而異。另一種可能性是尋找一個(gè)總開關(guān)，當(dāng)它被打開時(shí)，可以關(guān)閉自身免疫反應(yīng)，同時(shí)保持免疫系統(tǒng)完好無損。
Santamaria認(rèn)為他已經(jīng)找到了這樣一種機(jī)制。他的團(tuán)隊(duì)的納米顆粒——他稱之為navacims——被稱為主要組織相容性復(fù)合體分子的蛋白質(zhì)裝飾，這些分子像尖峰一樣從顆粒表面伸出來。這些刺突是為了模仿免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(抗原呈遞細(xì)胞)上的刺突，抗原呈遞細(xì)胞清除全身的抗原，然后將它們帶到T細(xì)胞，告訴T細(xì)胞是攻擊它們還是忽略它們。Santamaria將它們比作T細(xì)胞誘餌。
在Santamaria發(fā)現(xiàn)如何使用navacims來追蹤T細(xì)胞之后，他開始研究如何將其作為一種治療方法。他懷疑納米顆粒可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡或休眠。
當(dāng)時(shí)，Santamaria正在研究1型糖尿病的小鼠模型，這種疾病已知會(huì)發(fā)生表位擴(kuò)散。因此，他研制了一種混合粒子，攜帶八種不同的抗原片段或抗原表位。作為對(duì)照，他使用了一個(gè)攜帶單個(gè)表位的納米顆粒，推測(cè)一個(gè)納米顆粒不會(huì)產(chǎn)生任何影響，因?yàn)門細(xì)胞可以識(shí)別糖尿病患者的數(shù)千個(gè)表位。然而，令人驚訝的是，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)納米顆粒都逆轉(zhuǎn)了糖尿病癥狀。“這完全沒有任何意義，”Santamaria說。
他花了好幾年才弄明白是怎么回事，但現(xiàn)在他認(rèn)為他明白了。納米顆粒促使T細(xì)胞繁殖并轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)前往炎癥部位。在那里，它們結(jié)合并使抗原呈遞細(xì)胞失活，這些細(xì)胞不僅攜帶這些細(xì)胞識(shí)別的抗原，還攜帶數(shù)千種在糖尿病中很重要的其他抗原。所以這些細(xì)胞不能再激活助長疾病的免疫細(xì)胞。從某種意義上說，納米粒子融合抗原起著總開關(guān)的作用。“有時(shí)候這聽起來好得令人難以置信，”Santamaria說。
它可能是。這一策略還沒有在臨床上進(jìn)行測(cè)試。Santamaria在南舊金山成立了一家名為Parvus Therapeutics的公司;它將于今年開始首次人體試驗(yàn)，從影響肝臟的自身免疫性疾病開始。
鑰匙在肝臟里
肝臟是過濾來自腸道的攜帶外來抗原的血液的地方。它也是所有細(xì)胞和組織死亡后留下的細(xì)胞碎片的目的地。因此，它在建立免疫耐受方面具有重要作用。Hubbell和他的同事發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞碎片攜帶一種特殊的糖標(biāo)簽，可以將其引導(dǎo)到肝臟。他們意識(shí)到，通過將這種糖標(biāo)簽添加到其他蛋白質(zhì)上，他們可以將幾乎任何他們想要的分子導(dǎo)向肝臟，包括抗原，比如在多發(fā)性硬化癥中激活免疫系統(tǒng)的髓磷脂蛋白。在2023年發(fā)表的一篇論文中，他們證明了這種策略可以逆轉(zhuǎn)小鼠多發(fā)性硬化癥樣疾病的癥狀。
Hubbell說，這篇論文最令人興奮的地方在于，這些動(dòng)物的疾病已經(jīng)發(fā)展到晚期，這意味著它們的免疫系統(tǒng)可能會(huì)對(duì)多種抗原產(chǎn)生反應(yīng)。然而，只用一種抗原治療就能逆轉(zhuǎn)癱瘓。
位于馬薩諸塞州劍橋市的一家名為Anokion的公司，也是Hubbell的聯(lián)合創(chuàng)始人，也在研究類似的策略。該公司已經(jīng)在多發(fā)性硬化癥患者身上進(jìn)行了一期試驗(yàn)，以評(píng)估其安全性，目前正在招募參與者參加二期試驗(yàn)，屆時(shí)該公司將開始評(píng)估其療效。該公司首席執(zhí)行官Deborah Geraghty不愿透露抗原進(jìn)入肝臟后這種療法的具體效果。
Bluestone決定另辟蹊徑。他和他在索諾瑪生物治療公司的同事們從患者血液中提取T細(xì)胞，提取調(diào)節(jié)性細(xì)胞，并設(shè)計(jì)它們表達(dá)一種抗原，當(dāng)重新注入調(diào)節(jié)性T細(xì)胞時(shí)，這種抗原將引導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞到達(dá)疾病部位。在那里，它們應(yīng)該能夠平息附近所有憤怒的T細(xì)胞，而不僅僅是那些識(shí)別它們攜帶的特定抗原的T細(xì)胞。
索諾瑪已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中測(cè)試了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，但還沒有測(cè)試過那些被改造成表達(dá)特定抗原的細(xì)胞。該公司計(jì)劃在2024年初給類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者注射第一劑疫苗。
Bluestone認(rèn)為，這種方法比給人注射可能進(jìn)一步加劇自身免疫的抗原風(fēng)險(xiǎn)要小。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生組織修復(fù)因子，這可能有助于逆轉(zhuǎn)疾病造成的一些損害。但細(xì)胞療法也面臨挑戰(zhàn)，包括高成本和潛在的副作用。“這些都是活的藥物，”Bluestone說。如何確定注射后開始在體內(nèi)復(fù)制的細(xì)胞的劑量?“我們還有很多東西需要學(xué)習(xí)。”
聚光燈下的B細(xì)胞
當(dāng)像Bluestone和Hubbell這樣的研究人員正在努力促使免疫系統(tǒng)產(chǎn)生耐受性時(shí)，其他人正在開發(fā)直接殺死導(dǎo)致疾病的免疫細(xì)胞的治療方法。
德國的一個(gè)研究小組正在嘗試一種通常用于治療血癌的方法，即給T細(xì)胞配備一種被稱為嵌合抗原受體(CAR)的物質(zhì)。臨床醫(yī)生從患者體內(nèi)取出T細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行改造，使其在其表面表達(dá)這種特殊的合成受體。他們可以制造一種與CD-19結(jié)合的CAR, CD-19是一種存在于所有B細(xì)胞中的蛋白質(zhì)。然后臨床醫(yī)生將CAR - T細(xì)胞注入體內(nèi)，它們開始攻擊B細(xì)胞。
到目前為止，研究人員已經(jīng)公布了總共15人的結(jié)果:8人患有狼瘡;4、系統(tǒng)性硬化癥，影響結(jié)締組織;三是特發(fā)性炎癥性肌炎，引起肌肉炎癥和無力。人們的癥狀得到了顯著改善。但最令人驚訝的是，即使在它們開始產(chǎn)生新的B細(xì)胞之后，它們都處于緩解期。這就好像清除B細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行了重置。
加州斯坦福大學(xué)的神經(jīng)免疫學(xué)家Lawrence Steinman被許多人稱為抗原特異性治療之父，他說:“結(jié)果令人震驚，令人難以置信，非常出色。該研究的第一位參與者患有狼瘡，在12月度過了1000天的大關(guān)，沒有任何疾病跡象。研究結(jié)果令人難以置信，大多數(shù)人都沒有預(yù)料到它的持久程度。但是，我不認(rèn)為我們能指望這種疾病在每個(gè)病人身上永遠(yuǎn)消失。”
導(dǎo)致狼瘡的T細(xì)胞仍然存在。
CAR-T療法瞄準(zhǔn)并殺死所有的B細(xì)胞，這可能會(huì)讓認(rèn)為這種方法是一種恢復(fù)耐受性的方法變得有些夸張。但對(duì)于大多數(shù)自身免疫性疾病，只有一小部分B細(xì)胞是麻煩制造者。Aimee Payne是紐約市哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)外科醫(yī)學(xué)院的皮膚科醫(yī)生，他想找到一種針對(duì)這些細(xì)胞的方法。她研究一種罕見的皮膚病，叫做尋常性粘膜天皰瘡?；加羞@種疾病的人，免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生針對(duì)皮膚中一種叫做粘蛋白3的蛋白質(zhì)的抗體。她說:“它主要負(fù)責(zé)將上皮細(xì)胞聚集在一起。細(xì)胞分裂，整個(gè)粘膜和皮膚都會(huì)起水泡。”
天皰瘡的標(biāo)準(zhǔn)療法是一種單克隆抗體，通過破壞B細(xì)胞起作用。隨著B細(xì)胞的消失，抗粘蛋白3的抗體消失，患者進(jìn)入緩解期。Payne說:“我們目前的療法確實(shí)是一種鈍器。”
Payne意識(shí)到，通過調(diào)整CAR-T療法，她或許能夠開發(fā)出一種更有針對(duì)性的武器。她沒有設(shè)計(jì)一個(gè)T細(xì)胞受體來與所有的B細(xì)胞結(jié)合，而是設(shè)計(jì)了T細(xì)胞來表達(dá)粘合蛋白3，這種蛋白可以與粘合蛋白3抗體結(jié)合，粘合蛋白3抗體只粘附在不正常的B細(xì)胞表面。這種療法被稱為CAAR(嵌合自身抗體受體)T細(xì)胞。“這就像激光，”她說，“瞄準(zhǔn)引起疾病的自身反應(yīng)性B細(xì)胞，而不影響健康的B細(xì)胞。”
Payne在賓夕法尼亞州費(fèi)城成立了一家名為Cabaletta Bio的公司，目前正在天皰瘡和另一種自身免疫性疾病重癥肌無力患者身上測(cè)試這些細(xì)胞。重癥肌無力會(huì)導(dǎo)致肌肉無力。
Payne說，B細(xì)胞正在成為許多自身免疫性疾病的一個(gè)有希望的靶標(biāo)。在一些最常見的疾病中，B細(xì)胞起著復(fù)雜的作用。它們不僅會(huì)產(chǎn)生抗體，還會(huì)大量產(chǎn)生觸發(fā)炎癥的信號(hào)，并向T細(xì)胞提供抗原，從而助長自身免疫性疾病的燃燒。在免疫學(xué)領(lǐng)域，“每個(gè)人都關(guān)注T細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兪锹斆鞯募?xì)胞，而B細(xì)胞就像可憐的表親一樣，但也許B細(xì)胞真的是關(guān)鍵”。
Steinman小心翼翼地避免過于樂觀。他在針對(duì)免疫耐受的方法上投入了數(shù)十年。他說:“每次這些藥物被帶到診所，包括我自己的一些努力，它們都沒有獲得藥物批準(zhǔn)。”在這一點(diǎn)上，他補(bǔ)充說，“我想對(duì)沖我的賭注。”
Santamaria認(rèn)為，過去的許多失敗源于對(duì)潛在機(jī)制的理解不足。“我認(rèn)為它們之所以失敗，是因?yàn)樗鼈冊(cè)谖覀冋嬲雷约旱降自谧鍪裁粗熬瓦M(jìn)入了臨床試驗(yàn)。”現(xiàn)在，他對(duì)navacims的研究已經(jīng)進(jìn)行了18年，他認(rèn)為他的團(tuán)隊(duì)很有可能成功。
Konig更傾向于使用消耗B細(xì)胞的方法。這是他的團(tuán)隊(duì)正在研究的策略，所以他承認(rèn)自己可能有偏見。“美妙之處在于，最終我們將從數(shù)據(jù)中了解到什么是正確的方法。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-1）
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