根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù),單純皰疹病毒(HSV)極為常見(jiàn),影響著世界上近三分之二的人口。
一旦進(jìn)入體內(nèi),單純皰疹病毒就會(huì)形成潛伏性感染,周期性地蘇醒,在皮膚上引起疼痛的水泡,通常是在鼻子和嘴巴周?chē)km然對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)只是一種討厭的東西,但HSV也會(huì)導(dǎo)致一些人危險(xiǎn)的眼睛感染和腦部炎癥,并導(dǎo)致危及生命的新生兒感染。
研究人員早就知道病毒和宿主免疫系統(tǒng)處于一種永恒的競(jìng)爭(zhēng)中,但為什么這場(chǎng)戰(zhàn)斗在大多數(shù)人身上停滯不前,而在其他人身上卻引起嚴(yán)重感染?
更重要的是,這場(chǎng)戰(zhàn)斗究竟是如何在細(xì)胞和分子層面展開(kāi)的?這個(gè)問(wèn)題一直困擾著科學(xué)家,并阻礙了對(duì)預(yù)防或治愈感染的治療方法的探索。
哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)的研究人員最近在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)上發(fā)表了一項(xiàng)利用實(shí)驗(yàn)室工程細(xì)胞進(jìn)行的研究,揭示了宿主和病原體在爭(zhēng)奪細(xì)胞主導(dǎo)權(quán)時(shí)使用的精確策略。
此外,這項(xiàng)研究還展示了免疫系統(tǒng)是如何在細(xì)胞的控制中心——細(xì)胞核——的戰(zhàn)斗中阻止病毒的。
免疫信號(hào)蛋白發(fā)出戰(zhàn)斗召喚
這項(xiàng)研究揭示了一組被稱為干擾素的信號(hào)蛋白的關(guān)鍵作用,它招募其他保護(hù)性分子并阻止病毒建立感染。
一旦進(jìn)入宿主體內(nèi),HSV就會(huì)利用宿主的遺傳機(jī)制在細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制自身進(jìn)行繁殖。要做到這一點(diǎn),病毒必須戰(zhàn)勝宿主的免疫系統(tǒng)。但病毒和免疫系統(tǒng)在這場(chǎng)競(jìng)賽中使用的許多策略仍然是一個(gè)謎,這使得設(shè)計(jì)藥物來(lái)幫助患者戰(zhàn)勝病毒變得具有挑戰(zhàn)性。
干擾素——因其干擾病原體感染細(xì)胞的能力而得名——是免疫系統(tǒng)檢測(cè)到微生物(如病毒)存在時(shí)釋放的信號(hào)分子。干擾素發(fā)出的求救信號(hào)激活了該細(xì)胞和其他細(xì)胞中產(chǎn)生蛋白質(zhì)的基因,這些蛋白質(zhì)反過(guò)來(lái)首先阻止病毒建立感染。
干擾素用來(lái)在細(xì)胞質(zhì)(充滿細(xì)胞的凝膠狀液體)內(nèi)阻止病毒的幾種不同機(jī)制是眾所周知的。但是,干擾素如何對(duì)抗DNA病毒——那些在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)動(dòng)攻擊的病毒——仍然是一個(gè)謎。
“我們知道很多關(guān)于干擾素和免疫興奮劑如何在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)體中對(duì)抗病毒,但到目前為止,我們對(duì)免疫系統(tǒng)如何阻止細(xì)胞核中的病毒感染知之甚少,”該研究的資深作者David Knipe說(shuō),他是HMS布拉瓦尼克研究所微生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的希金斯教授。“我們的發(fā)現(xiàn)定義了任何誘導(dǎo)干擾素的治療的作用機(jī)制,以及它們?nèi)绾晤A(yù)防和治療HSV感染,以及其他皰疹病毒和核DNA病毒。”
尼佩說(shuō),這項(xiàng)工作的見(jiàn)解也可以幫助研究人員了解——并可能最終開(kāi)發(fā)出治療其他核DNA病毒的方法,包括眾所周知的麻煩制造者,如導(dǎo)致單核細(xì)胞增多癥的愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒;人類乳頭狀瘤病毒;乙型肝炎;和天花。
研究人員說(shuō),這些結(jié)果確定了干擾素治療皰疹病毒疾病的作用機(jī)制,以及其他治療方法,如對(duì)皰疹進(jìn)行了測(cè)試的toll樣受體配體。研究人員補(bǔ)充說(shuō),其他新的干擾素激活劑,如cGAS激動(dòng)劑,也可以通過(guò)新定義的機(jī)制來(lái)誘導(dǎo)皰疹抗性。
研究人員警告說(shuō),目前任何針對(duì)HSV和其他DNA病毒的新的潛在療法都純粹是概念性的。任何此類方法都應(yīng)首先在小動(dòng)物(如小鼠)身上進(jìn)行試驗(yàn),然后在大型動(dòng)物身上進(jìn)行試驗(yàn),最后在人類身上進(jìn)行試驗(yàn)。
描繪病毒軍備競(jìng)賽的步驟
在這項(xiàng)新研究中,尼佩和合著者、現(xiàn)就職于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的HMS博士研究生凱瑟琳·索德羅斯基(Catherine Sodroski)發(fā)現(xiàn),一種名為IFI16的宿主蛋白被干擾素招募,以幾種方式幫助阻止病毒的繁殖。
IFI16用來(lái)抵御HSV的策略之一是在病毒DNA基因組周?chē)⒑途S持一層分子外殼。這種分子“氣泡膜”可以防止病毒展開(kāi)。病毒被包裹起來(lái)后,它就不能激活DNA來(lái)表達(dá)自己的基因并復(fù)制自己。
然而,為了對(duì)抗這些保護(hù)性動(dòng)作,病毒產(chǎn)生了一種叫做VP16和ICP0的分子,它們可以去除包裹,使宿主細(xì)胞的保護(hù)性分子失活,并使病毒能夠繁殖。
IFI16對(duì)抗HSV感染的另一種機(jī)制是中和VP16和ICP016。在正常情況下,當(dāng)細(xì)胞不準(zhǔn)備擊退病毒入侵時(shí),細(xì)胞核內(nèi)會(huì)存在一些IFI16。但這種背景水平的IFI16不足以對(duì)抗病毒輔助蛋白,并保持病毒的包裹和限制。
沒(méi)有干擾素向細(xì)胞發(fā)出更多IFI16的信號(hào),病毒就贏得了軍備競(jìng)賽,感染了細(xì)胞。然而,實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)干擾素信號(hào)招募更高水平的IFI16時(shí),免疫系統(tǒng)獲勝。
目前的這項(xiàng)研究呼應(yīng)了類似的發(fā)現(xiàn),即在免疫系統(tǒng)似乎成功控制密切相關(guān)的HSV-2病毒癥狀的組織臨床樣本中,IFI16水平升高,這為避免癥狀爆發(fā)的分子機(jī)制提供了重要見(jiàn)解。
利用實(shí)驗(yàn)室的見(jiàn)解來(lái)改善人類健康
尼佩說(shuō),他在大學(xué)期間從單核細(xì)胞增多癥中恢復(fù)過(guò)來(lái),對(duì)皰疹病毒的生物學(xué)產(chǎn)生了興趣。他把這種好奇心變成了事業(yè)。
Knipe實(shí)驗(yàn)室研究了當(dāng)HSV引起癥狀性和潛伏性感染時(shí),分子和細(xì)胞水平上發(fā)生了什么。他對(duì)宿主免疫系統(tǒng)對(duì)HSV的反應(yīng)特別感興趣。Knipe已經(jīng)將通過(guò)研究單純皰疹病毒獲得的見(jiàn)解應(yīng)用于探索利用單純皰疹病毒的遺傳物質(zhì)來(lái)提供HIV、SARS、西尼羅河和炭疽疫苗的可能性。
尼佩說(shuō):“解決這些病毒如何與宿主細(xì)胞核和免疫系統(tǒng)相互作用的基本生物學(xué)背后的謎題是無(wú)止境的迷人,找到將這些知識(shí)應(yīng)用于對(duì)抗疾病的新方法是無(wú)止境的回報(bào)。”“最令人興奮的是,我們只是觸及了這場(chǎng)戰(zhàn)斗中可以利用的深層知識(shí)的表面。”
(文章來(lái)源:www.ebiotrade.com/newsf/2023-12) |