基因字母表只有4個(gè)字母，指的是組成所有DNA的生化積木——4個(gè)核苷酸。長期以來，科學(xué)家們一直想知道是否有可能通過在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造全新的核苷酸來為這個(gè)字母表添加更多的字母，但這種創(chuàng)新的效用取決于細(xì)胞是否能夠真正識(shí)別和使用人工核苷酸來制造蛋白質(zhì)。
現(xiàn)在，加州大學(xué)圣地亞哥分校斯卡格斯藥學(xué)院和制藥科學(xué)學(xué)院的研究人員離釋放人工DNA的潛力又近了一步。研究人員發(fā)現(xiàn)，RNA聚合酶是參與蛋白質(zhì)合成的最重要的酶之一，它能夠以與天然堿基對完全相同的方式識(shí)別和轉(zhuǎn)錄人工堿基對。
該研究結(jié)果發(fā)表在2023年12月12日的《自然通訊》雜志上，可以幫助科學(xué)家通過設(shè)計(jì)定制蛋白質(zhì)來創(chuàng)造新藥。
加州大學(xué)圣地亞哥分校斯卡格斯藥學(xué)院教授、資深作者Dong Wang博士說:“考慮到地球上只有四個(gè)核苷酸的生命是多么多樣化，如果我們能增加更多的核苷酸，可能會(huì)發(fā)生的事情是誘人的。”“擴(kuò)展遺傳密碼可以極大地多樣化我們可以在實(shí)驗(yàn)室合成的分子范圍，并徹底改變我們將設(shè)計(jì)蛋白作為治療方法的方式。”
Dong Wang與應(yīng)用分子進(jìn)化基金會(huì)的Steven A. Benner博士和索爾克生物研究所的Dmitry Lyumkis博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。
組成DNA的四種核苷酸分別是腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鳥嘌呤(G)和胞嘧啶(C)。在DNA分子中，核苷酸形成的堿基對具有獨(dú)特的分子幾何結(jié)構(gòu)，稱為沃森和克里克幾何，以1953年發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的科學(xué)家命名。這些沃森和克里克配對總是以相同的構(gòu)型形成:A-T和C-G。當(dāng)許多沃森和克里克堿基對聚集在一起時(shí)，DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)就形成了。
“這是一個(gè)非常有效的編碼生物信息的系統(tǒng)，這就是為什么轉(zhuǎn)錄和翻譯中的嚴(yán)重錯(cuò)誤相對罕見，”Dong Wang說。“正如我們所了解的那樣，我們可以通過使用具有相同幾何形狀的合成堿基對來利用這個(gè)系統(tǒng)。”
這項(xiàng)研究使用了標(biāo)準(zhǔn)基因字母表的一個(gè)新版本，稱為人工擴(kuò)展遺傳信息系統(tǒng)(AEGIS)，它包含了兩個(gè)新的堿基對。“宙斯盾”最初是由本納開發(fā)的，最初是美國宇航局支持的一項(xiàng)計(jì)劃，旨在了解地外生命是如何發(fā)展的。
通過從細(xì)菌中分離RNA聚合酶并測試它們與合成堿基對的相互作用，他們發(fā)現(xiàn)來自AEGIS的合成堿基對形成了一種類似于天然堿基對的沃森和克里克幾何結(jié)構(gòu)。結(jié)果是:轉(zhuǎn)錄DNA的酶無法分辨這些合成堿基對和自然界中發(fā)現(xiàn)的堿基對之間的區(qū)別。
“在生物學(xué)中，結(jié)構(gòu)決定功能，通過符合與標(biāo)準(zhǔn)堿基對相似的結(jié)構(gòu)，我們的合成堿基對可以在雷達(dá)下溜進(jìn)去，并被納入通常的轉(zhuǎn)錄過程中。”
除了擴(kuò)大合成生物學(xué)的可能性之外，這些發(fā)現(xiàn)還支持了一個(gè)可以追溯到沃森和克里克最初發(fā)現(xiàn)的假設(shè)。這一假說被稱為互變異構(gòu)體假說，該假說認(rèn)為，由于互變異構(gòu)體的作用，標(biāo)準(zhǔn)的四個(gè)核苷酸可以形成不匹配的對，或者核苷酸在具有相同組成的幾個(gè)結(jié)構(gòu)變體之間振蕩的趨勢。這種現(xiàn)象被認(rèn)為是點(diǎn)突變的一個(gè)來源，或基因突變只影響DNA序列中的一個(gè)堿基對。
Dong Wang說:“互變異構(gòu)化使核苷酸在通常不應(yīng)該成對的情況下結(jié)合在一起。”“在復(fù)制和翻譯過程中已經(jīng)觀察到錯(cuò)對的互變異構(gòu)化，但在這里，我們提供了第一個(gè)直接的結(jié)構(gòu)證據(jù)，證明互變異構(gòu)化也發(fā)生在轉(zhuǎn)錄過程中。”
研究人員接下來感興趣的是測試他們在這里觀察到的效果是否在其他合成堿基對和細(xì)胞酶的組合中是一致的。
“我們很高興能與史蒂夫和德米特里組建一個(gè)多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)，這使我們能夠解決擴(kuò)展字母表上轉(zhuǎn)錄的分子基礎(chǔ)，除了我們在這里測試的新字母，可能還有很多其他的可能性，但我們需要做更多的工作來弄清楚我們能走多遠(yuǎn)。”
共同作者包括:Juntaek Oh, Jun Xu和加州大學(xué)圣地亞哥分校的Jenny Chong, Salk生物科學(xué)研究所的Zelin Shan和應(yīng)用分子進(jìn)化基金會(huì)的Shuichi Hoshika。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
