研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的解碼機制對治療性mRNA的誤讀會在體內(nèi)引起意想不到的免疫反應(yīng)。他們已經(jīng)確定了mRNA中導(dǎo)致這種情況發(fā)生的序列，并找到了一種防止“脫靶”免疫反應(yīng)的方法，從而使未來mRNA療法的設(shè)計更加安全。
信使核糖核酸是告訴體內(nèi)細(xì)胞如何制造特定蛋白質(zhì)的遺傳物質(zhì)。醫(yī)學(xué)研究委員會(MRC)毒理學(xué)部門的研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)面對mRNA治療中常見的化學(xué)修飾的重復(fù)時，“讀取”mRNA的細(xì)胞機制會“滑動”。除了靶蛋白之外，這些滑動還會導(dǎo)致“脫靶”蛋白的產(chǎn)生，從而引發(fā)意想不到的免疫反應(yīng)。
mRNA疫苗被認(rèn)為改變了大流行游戲規(guī)則，已被提議在未來治療各種癌癥、心血管、呼吸系統(tǒng)和免疫疾病。
這種革命性的治療方法部分是通過生物化學(xué)家Katalin Karikó和免疫學(xué)家Drew Weissman的工作實現(xiàn)的。他們證明，通過對堿基(mRNA的組成部分)進(jìn)行化學(xué)修飾，合成的mRNA可以繞過我們身體的一些免疫防御，使治療藥物進(jìn)入細(xì)胞并發(fā)揮作用。這一發(fā)現(xiàn)使他們獲得了2023年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。
由劍橋大學(xué)MRC毒理學(xué)部門的生物化學(xué)家Anne Willis教授和免疫學(xué)家James Thaventhiran博士領(lǐng)導(dǎo)的最新進(jìn)展，建立在先前的進(jìn)展基礎(chǔ)上，以確保預(yù)防與未來基于mRNA的治療相關(guān)的任何安全問題。他們的報告今天發(fā)表在《Nature》雜志上。
研究人員發(fā)現(xiàn)，一種被稱為N1-甲基偽尿嘧啶的化學(xué)修飾的堿基——目前包含在mRNA療法中——是導(dǎo)致mRNA序列“滑動”的原因。
MRC毒理學(xué)小組與肯特大學(xué)、牛津大學(xué)和利物浦大學(xué)的研究人員合作，測試了接受輝瑞mRNA疫苗的人體內(nèi)產(chǎn)生“脫靶”蛋白質(zhì)的證據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，在研究中接種疫苗的21名患者中，有三分之一發(fā)生了意外的免疫反應(yīng)，但沒有不良反應(yīng)，這與這些COVID-19疫苗的廣泛安全性數(shù)據(jù)一致。
然后，研究小組重新設(shè)計了mRNA序列，通過糾正合成mRNA中容易出錯的基因序列來避免這些“脫靶”效應(yīng)。這就產(chǎn)生了預(yù)期的蛋白質(zhì)。這種設(shè)計修改可以很容易地應(yīng)用于未來的mRNA疫苗，以產(chǎn)生預(yù)期的效果，同時防止危險和意外的免疫反應(yīng)。
“研究毫無疑問地表明，針對COVID-19的mRNA疫苗是安全的。該報告的聯(lián)合資深作者、MRC毒理學(xué)股的James Thaventhiran博士說:“數(shù)十億劑Moderna和輝瑞mRNA疫苗已經(jīng)安全交付，拯救了全世界的生命。我們需要確保未來的mRNA疫苗同樣可靠。我們展示的‘防滑’mRNA是對該藥物平臺未來安全性的重要貢獻(xiàn)。這些新療法對治療多種疾病很有希望。隨著數(shù)十億英鎊流入下一組mRNA治療，至關(guān)重要的是，這些治療方法的設(shè)計不會產(chǎn)生意想不到的副作用，”MRC毒理學(xué)部門主任、該報告的聯(lián)合資深作者Anne Willis教授說。
Thaventhiran同時也是阿登布魯克醫(yī)院的執(zhí)業(yè)臨床醫(yī)生，他說:“我們可以從疫苗的mRNA中去除容易出錯的代碼，這樣身體就會產(chǎn)生我們想要的免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)，而不會無意中產(chǎn)生其他蛋白質(zhì)。未來mRNA藥物的安全性問題是，錯誤導(dǎo)向的免疫具有巨大的有害潛力，因此應(yīng)始終避免脫靶免疫反應(yīng)。”
Willis補充說:“我們的工作為這種新型藥物提出了一個問題和解決方案，這是來自不同學(xué)科和背景的研究人員之間重要合作的結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)可以迅速實施，以防止未來出現(xiàn)任何安全問題，并確保新的mRNA療法與COVID-19疫苗一樣安全有效。”
將合成mRNA用于治療目的是有吸引力的，因為它的生產(chǎn)成本低廉，因此可以通過使這些藥物更容易獲得來解決全球范圍內(nèi)嚴(yán)重的健康不平等問題。此外，合成的mRNA可以快速改變，例如創(chuàng)建新的COVID-19變體疫苗。
在Moderna和輝瑞公司的COVID-19疫苗中，使用合成mRNA使身體能夠從SARS-CoV-2中制造刺突蛋白。機體將mRNA疫苗產(chǎn)生的病毒蛋白識別為外源并產(chǎn)生保護(hù)性免疫。這種情況會持續(xù)下去，如果身體后來接觸到病毒，它的免疫細(xì)胞可以在病毒引起嚴(yán)重疾病之前將其中和。
細(xì)胞的解碼機器被稱為核糖體。它“讀取”天然和合成mRNA的遺傳密碼，以產(chǎn)生蛋白質(zhì)。核糖體在mRNA上的精確定位對于制造正確的蛋白質(zhì)至關(guān)重要，因為核糖體一次“讀取”mRNA序列的三個堿基。這三個堿基決定了接下來加入到蛋白質(zhì)鏈中的氨基酸。因此，即使核糖體沿著mRNA發(fā)生微小的移動，也會嚴(yán)重扭曲編碼和產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。
當(dāng)核糖體在mRNA中遇到一串被稱為N1-甲基假尿嘧啶的修飾堿基時，它會在10%的時間內(nèi)滑動，導(dǎo)致mRNA被誤讀，并產(chǎn)生意想不到的蛋白質(zhì)——這足以引發(fā)免疫反應(yīng)。從mRNA中去除這些N1-甲基偽尿嘧啶可以防止“脫靶”蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
