“了解免疫信號在認知能力下降中的作用是至關重要的，”NINDS項目主任Roderick Corriveau博士說。“這些發(fā)現(xiàn)讓我們深入了解了免疫系統(tǒng)的信號如何導致認知能力下降的癥狀，最終導致癡呆癥的診斷。”
高血壓影響著全世界超過10億人，可導致認知功能下降，包括在發(fā)生中風時，但即使高血壓患者沒有中風，也會導致認知功能下降。然而，通過降低血壓的治療來控制沒有中風的人的認知能力喪失的努力結果喜憂參半。這項小鼠研究的結果表明，大腦周圍和大腦內(nèi)部的免疫細胞在模擬一種常見形式的高血壓的條件下變得異常激活，這種激活導致大腦功能受損。
紐約市Feil家族大腦和精神研究所主任兼主席、醫(yī)學博士Costantino Iadecola領導的研究人員利用高血壓小鼠模型發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-17 (IL-17)水平異常升高，白細胞介素-17是一種通常在體內(nèi)釋放以激活免疫系統(tǒng)的化學物質(zhì)，在腦脊液和大腦中。此前，Iadecola博士的團隊發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食會增加腸道中的IL-17，隨后會出現(xiàn)認知障礙。這些新發(fā)現(xiàn)通過表明IL-17在大腦內(nèi)部起作用而增加了這個故事。同樣值得注意的是，這些實驗使用了一種不同的小鼠模型，稱為DOCA鹽模型，它更接近于模擬人類常見的高血壓形式。
“這是目前我們所擁有的最現(xiàn)實的高血壓模型，”Iadecola博士說。“DOCA小鼠模擬低腎素高血壓，這是一種常見的高血壓，尤其是在美國黑人中。”
進一步的研究表明，一旦進入大腦，IL-17就會啟動負責激活炎癥和抵抗感染的免疫細胞，即巨噬細胞。一系列實驗證實，這些巨噬細胞對觀察到的認知能力下降很重要，因為無論是腦巨噬細胞中IL-17受體缺失的小鼠，還是腦巨噬細胞缺失的小鼠，盡管有其他高血壓癥狀，但高血壓對認知功能都沒有影響。
研究人員仍在尋找作用于腦巨噬細胞的IL-17的來源。基于他們之前的工作，研究人員最初的假設是腸道釋放IL-17，然后通過血流進入大腦。一旦出現(xiàn)這種情況，它就會引發(fā)一種反應，破壞腦血管對大腦活動增加做出適當反應的能力。然而，阻斷腦血管對IL-17的反應能力只能部分挽救認知障礙，這表明還有另一種IL-17作用于大腦。
最近的其他研究提供了一條線索，表明大腦的一層被稱為硬腦膜的保護層含有免疫T細胞，這些T細胞既能分泌IL-17，又能影響老鼠的行為。研究人員用一種特殊的老鼠做實驗，這些老鼠的細胞在產(chǎn)生IL-17時發(fā)出熒光綠色，證實高血壓會增加硬腦膜中的IL-17，然后將其釋放到組織中。通常情況下，屏障存在于大腦的保護性覆蓋層，稱為腦膜，以防止不必要的溢出到大腦中。然而，在實驗誘導的高血壓小鼠中，這一屏障似乎被破壞，這種破壞使IL-17進入腦脊液。
另外兩個實驗幫助證實了這一假設。首先，使用一種藥物來阻止T細胞從淋巴結進入腦膜。其次，使用抗體阻斷腦膜中T細胞的活性。在這兩種情況下，高血壓小鼠的認知功能都得到了恢復，這表明靶向過度活躍的T細胞可能是一種值得探索的新治療方法。
“總的來說，我們的數(shù)據(jù)表明高血壓會造成兩種不同的影響，”Iadecola博士說。“一種是作用于血管的IL-17，但這似乎相對較小。一個更突出的中樞效應是由腦膜中的細胞釋放IL-17引起的，IL-17直接影響大腦中的免疫細胞。正是這些免疫細胞被腦膜發(fā)出的信號激活，最終以某種方式影響大腦，導致認知障礙。”
Iadecola博士和他的團隊現(xiàn)在正在尋找腦膜中免疫細胞的激活和認知功能下降之間的聯(lián)系。該小組之前的研究表明，高鹽飲食抑制了腦血管中化學一氧化氮的產(chǎn)生，從而導致tau蛋白的積累，這是一種有毒的蛋白質(zhì)，在受阿爾茨海默病影響的神經(jīng)元中形成團塊。目前的研究結果還表明，抑制了腦血管內(nèi)一氧化氮的產(chǎn)生，這是否也導致了tau蛋白產(chǎn)生的增加，目前正在研究中。
Monica M. Santisteban, Samantha Schaeffer, Antoine Anfray, Giuseppe Faraco, David Brea, Gang Wang, Melissa J. Sobanko, Rose Sciortino, Gianfranco Racchumi, Ari Waisman, Laibaik Park, Josef Anrather, Costantino Iadecola. Meningeal interleukin-17-producing T cells mediate cognitive impairment in a mouse model of salt-sensitive hypertension. Nature Neuroscience, 2023
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
