圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家近日發(fā)現(xiàn)了一個名為78-kDa葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（GRP78）的免疫治療靶點。他們還發(fā)現(xiàn)了一種耐藥性機制，即某些腫瘤會誘騙免疫細(xì)胞表達(dá)GRP78，從而關(guān)閉免疫細(xì)胞或?qū)е滤鼈円脖粴⑺馈?/p>
這篇題為“GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells”的論文發(fā)表在《Cell Reports Medicine》雜志上，對多種表達(dá)GRP78的難治性腦瘤和實體瘤的免疫療法開發(fā)具有重要意義。
對患者的免疫細(xì)胞進行重編程，使其靶向癌癥，目前已成功治療了白血病，但對腦瘤或?qū)嶓w瘤效果不佳。這些重編程的細(xì)胞被稱為嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞，它們靶向癌細(xì)胞上表達(dá)的一種特定蛋白質(zhì)，但這種蛋白不在健康細(xì)胞上表達(dá)。
這種靶向性使得 CAR-T 細(xì)胞免疫療法能夠殺死腫瘤，同時選擇性地不讓健康組織受到傷害。對于科學(xué)家來說，如何為腦瘤和實體瘤確定一個好的靶點，這是他們在開發(fā)免疫療法時面臨的一大挑戰(zhàn)。
共同通訊作者、圣裘德兒童研究醫(yī)院的Giedre Krenciute博士表示：“我們發(fā)現(xiàn)GRP78是一個很好的CAR-T細(xì)胞靶點。我們發(fā)現(xiàn)GRP78在多種類型的腦瘤和實體腫瘤中都有高表達(dá)，包括成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、彌漫性內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤、骨肉瘤、三陰性乳腺癌和尤文肉瘤，但我們的治療效果卻不盡相同。”
研究人員設(shè)計了靶向GRP78的CAR-T細(xì)胞，它們在細(xì)胞和小鼠模型中成功對抗了多種類型的癌癥，但效果卻存在顯著差異。他們預(yù)計，GRP78表達(dá)水平越高，CAR-T細(xì)胞越容易定位和摧毀癌癥；然而，事實并非如此。
令人驚訝的是，GRP78的數(shù)量與CAR-T細(xì)胞殺死癌癥的能力并沒有對應(yīng)關(guān)系。另一名通訊作者、圣裘德兒童研究醫(yī)院的Paulina Velasquez稱：“GRP78似乎是一個特殊的靶點，它沒有達(dá)到我們預(yù)期的效果，因此它是一個很有希望但又頗為復(fù)雜的候選靶點。”
文章第一作者Jorge Ibanez博士表示：“我們預(yù)計，抗原（GRP78）表達(dá)水平完全相同的兩種不同腫瘤在接受CAR-T細(xì)胞治療時的應(yīng)答相同，但事實并非如此。相反，我們發(fā)現(xiàn)某些腫瘤類型正在改變T細(xì)胞的活化以及T細(xì)胞上的GRP78表達(dá)。”
研究人員發(fā)現(xiàn)，耐藥的腫瘤細(xì)胞正在改變CAR-T細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞使以GRP78為靶點的CAR-T細(xì)胞在其表面表達(dá)GRP78。T細(xì)胞上的GRP78越多，活性就越低，從而降低了它們的抗癌活性。此外，仍具有活性的CAR-T細(xì)胞會靶向并殺死表面表達(dá)GRP78的“同行”。
這也就是說，耐藥性腫瘤正在欺騙CAR-T細(xì)胞。這些腫瘤舉起GRP78的旗幟，說“我在這里”，然后誘導(dǎo)那些接近的T細(xì)胞也舉起自己的GRP78旗幟。這就促使CAR-T細(xì)胞自相殘殺或繳械投降，而腫瘤相對毫發(fā)無損。
通過這些實驗，圣裘德的研究團隊揭開了GRP78的神秘生物學(xué)面紗?？紤]到這種蛋白質(zhì)存在于許多難以治療的腫瘤類型中，它仍然是一個誘人的靶點。研究結(jié)果表明，科學(xué)家們需要進一步了解這種新發(fā)現(xiàn)的相互作用，才能開發(fā)出可行的GRP78靶向免疫療法。
“我們總是需要找到新的靶點來改善癌癥治療，”Krenciute說。“從生物學(xué)角度來看，我們發(fā)現(xiàn)GRP78很有潛力，但與以前的癌癥相關(guān)分子又有點不同。研究表明，在科學(xué)家開發(fā)下一代CAR-T細(xì)胞療法時，我們需要認(rèn)識到并非所有靶點都是相同的。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
