研究人員發(fā)現(xiàn)，兩種大腦蛋白MAP6和Kv3.1之間存在相互作用，會影響小鼠的記憶、運動和焦慮。這一發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致精神分裂癥的新治療策略。當(dāng)這些蛋白質(zhì)無法相互作用時，消極的行為癥狀就會出現(xiàn)，并將它們與大腦中負(fù)責(zé)此類行為的特定區(qū)域聯(lián)系起來。這項研究為通過靶向這些蛋白質(zhì)相互作用來治療精神分裂癥指明了新的方向。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了腦細(xì)胞中兩種蛋白質(zhì)之間的物理相互作用，這種相互作用可以在鼠的運動、焦慮和記憶控制中被追蹤到。研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)可能為精神分裂癥的創(chuàng)新治療鋪平道路。
該研究小組首次確定，在正常情況下，這兩種蛋白質(zhì)在大腦的多個區(qū)域相互結(jié)合，并且在小鼠身上發(fā)現(xiàn)它們的聯(lián)系是維持正常運動、記憶功能和焦慮調(diào)節(jié)的關(guān)鍵。這兩種蛋白質(zhì)都是與精神分裂癥發(fā)展風(fēng)險相關(guān)的數(shù)十種蛋白質(zhì)中的一種。
他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這種聯(lián)系沒有像應(yīng)有的那樣發(fā)生時，行為會受到負(fù)面影響——在鼠身上，蛋白質(zhì)相互作用能力的破壞會增加多動癥、降低風(fēng)險規(guī)避和記憶力受損。雖然妄想和幻覺是精神分裂癥的標(biāo)志性癥狀，但這種疾病還包括其他癥狀，包括運動和記憶問題。
俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和藥理學(xué)副教授、首席作者Chen Gu說:“這兩種蛋白質(zhì)似乎沒有關(guān)系，我們的研究提供了它們之間的聯(lián)系，這是以前沒有認(rèn)識到的。有超過100個基因被確定為精神分裂癥的風(fēng)險基因，但我們?nèi)匀徊恢肋@些風(fēng)險背后的真正機(jī)制，”Gu說。“我們希望，從長遠(yuǎn)來看，更好地了解這種機(jī)制有助于找到一種新的治療方法，使精神分裂癥患者受益。”
這項研究最近發(fā)表在《Molecular Psychiatry》雜志上。
深入研究蛋白質(zhì)相互作用和功能
先前的尸檢研究已經(jīng)根據(jù)在腦組織中檢測到的蛋白質(zhì)功能障礙的跡象確定了精神分裂癥的風(fēng)險基因。其中包括本研究中的蛋白質(zhì):MAP6，它具有支持神經(jīng)元細(xì)胞骨架或更具體地說是微管的作用，以及Kv3.1，它有助于控制神經(jīng)元電信號的最大頻率。
Gu的實驗室多年來一直在研究Kv3.1，經(jīng)常使用缺乏該基因的轉(zhuǎn)基因小鼠。當(dāng)研究小組開始探索Kv3.1和MAP6之間的聯(lián)系時，該研究的第一作者、實驗室研究生Di Ma發(fā)現(xiàn)，缺乏這兩種蛋白質(zhì)基因的小鼠經(jīng)歷了類似的行為變化。
“這就是我們?nèi)绾伍_始更詳細(xì)地研究他們的關(guān)系，”Gu說。
在這項研究中，馬和她的實驗室伙伴通過破壞鼠大腦特定區(qū)域中蛋白質(zhì)相互結(jié)合的能力，對蛋白質(zhì)與行為的聯(lián)系進(jìn)行了更細(xì)致的研究:海馬區(qū)負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶，附近的杏仁核負(fù)責(zé)處理情緒。
研究人員發(fā)現(xiàn)，破壞杏仁核中蛋白質(zhì)的連接會導(dǎo)致風(fēng)險規(guī)避的減少——在鼠身上表現(xiàn)為不恐高。阻斷這些蛋白質(zhì)在海馬體中的附著會導(dǎo)致多動癥和對熟悉物體的識別能力下降。盡管這些實驗中的一些行為變化與完全缺乏一種或兩種基因的小鼠所看到的更長的變化清單有所不同，但這一發(fā)現(xiàn)提供了重要的見解，說明蛋白質(zhì)的相互作用(或缺乏相互作用)對行為的影響最大。
“我們每天從事的不同生理功能是由不同的大腦區(qū)域控制的，”Gu說。“這是我們研究的一個進(jìn)步——因為以前我們只知道全球基因敲除小鼠有這些行為改變，我們并不真正知道哪個大腦區(qū)域負(fù)責(zé)它們。”
進(jìn)一步研究及啟示
Gu實驗室的下一步將探索小鼠的社會行為與這些蛋白質(zhì)在前額皮質(zhì)中的功能之間的聯(lián)系，前額皮質(zhì)是大腦中一個對決策和計劃很重要的區(qū)域。
在一系列的生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)實驗中，研究人員還確定了蛋白質(zhì)是如何結(jié)合的，以及這種聯(lián)系是如何影響它們在神經(jīng)元內(nèi)的定位的。結(jié)果顯示，MAP6穩(wěn)定了特定類型的中間神經(jīng)元中的Kv3.1通道，在那里它幫助這些細(xì)胞保持大腦信號的均勻性。另一方面，MAP6表達(dá)的下降顯著降低了這些中間神經(jīng)元中Kv3.1的水平。
綜合研究結(jié)果表明，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)不能正確結(jié)合時，沒有足夠的Kv3.1可用來維持中間神經(jīng)元的信號控制功能，導(dǎo)致受影響大腦區(qū)域的神經(jīng)抑制和興奮不平衡-以及相關(guān)的負(fù)面行為癥狀。這種中間神經(jīng)元能夠產(chǎn)生高頻率的神經(jīng)沖動，是精神分裂癥的關(guān)鍵治療靶點。
“我們的研究進(jìn)一步提供了MAP6功能障礙和中間神經(jīng)元信號功能障礙之間的聯(lián)系，我們現(xiàn)在知道有兩種蛋白質(zhì)相互作用，一種可以改變另一種，”Gu說。“這為治療策略開辟了潛在的新方向。”
參考文獻(xiàn):
A cytoskeleton-membrane interaction conserved in fast-spiking neurons controls movement, emotion, and memory” by Di Ma, Chao Sun, Rahul Manne, Tianqi Guo, Christophe Bosc, Joshua Barry, Thomas Magliery, Annie Andrieux, Houzhi Li and Chen Gu, 13 October 2023,Molecular Psychiatry
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
