西奈山的研究人員對(duì)一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)的機(jī)制進(jìn)行了有價(jià)值的揭示，這種蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)海馬的可塑性和功能，海馬是大腦中涉及記憶和學(xué)習(xí)的關(guān)鍵區(qū)域，隨著老鼠年齡的增長(zhǎng)而減少。
該團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果發(fā)表在《分子精神病學(xué)》雜志上，可以為更好地理解這種被稱為金屬蛋白酶2組織抑制劑(TIMP2)的蛋白質(zhì)如何潛在地靶向與年齡相關(guān)的疾病，如阿爾茨海默病，以幫助恢復(fù)大腦中受影響的分子過(guò)程鋪平道路。
眾所周知，衰老是包括阿爾茨海默病在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病的首要風(fēng)險(xiǎn)因素。西奈山的研究人員和其他人之前的研究發(fā)現(xiàn)，年輕血液中富含的蛋白質(zhì)，包括TIMP2，可以通過(guò)影響海馬體內(nèi)與記憶相關(guān)的神經(jīng)過(guò)程的可塑性來(lái)恢復(fù)年老動(dòng)物的大腦功能。盡管有了這一重要發(fā)現(xiàn)，但人們對(duì)TIMP2如何在分子水平上調(diào)節(jié)海馬體可塑性的生物學(xué)知之甚少。
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)學(xué)助理教授、該論文的資深作者約瑟夫·卡斯特拉諾博士說(shuō):“在我們最新的研究中，我們?cè)敿?xì)描述了一種涉及這種蛋白質(zhì)的分子聯(lián)系，這種蛋白質(zhì)將可塑性過(guò)程(包括成年期新神經(jīng)元的產(chǎn)生)與海馬微環(huán)境的結(jié)構(gòu)性質(zhì)(或我們稱之為細(xì)胞外基質(zhì))聯(lián)系在一起。”TIMP2通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)的成分改變微環(huán)境的靈活性來(lái)控制這些過(guò)程。研究調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的途徑對(duì)于設(shè)計(jì)治療可塑性受到影響的疾病的新療法可能很重要。”
在他們的工作中，研究小組使用了一種突變小鼠模型，模擬血液和海馬體中TIMP2水平的下降，這種情況已知會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生。該團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)建了一個(gè)模型，使研究人員能夠?qū)ｉT針對(duì)并刪除海馬中神經(jīng)元表達(dá)的TIMP2池。這些模型，結(jié)合RNA測(cè)序、共聚焦成像、超分辨率顯微鏡和行為研究，可以對(duì)TIMP2對(duì)可塑性的調(diào)節(jié)進(jìn)行詳細(xì)的分子檢查。
包括第一作者安娜·卡塔琳娜·費(fèi)雷拉博士(Castellano博士小組的博士后)在內(nèi)的研究人員發(fā)現(xiàn)，TIMP2的缺失會(huì)導(dǎo)致海馬體中細(xì)胞外基質(zhì)成分的積累，同時(shí)可塑性過(guò)程也會(huì)減少，包括成年神經(jīng)元的生成、突觸完整性和記憶。細(xì)胞外基質(zhì)是由許多大分子組成的網(wǎng)絡(luò)，它們構(gòu)成了細(xì)胞周圍和細(xì)胞之間的結(jié)構(gòu)微環(huán)境。
Castellano博士指出:“我們用一種酶直接靶向這種表型，這種酶被輸送到海馬體，影響細(xì)胞外基質(zhì)，發(fā)現(xiàn)通常在TIMP2減少的情況下受損的可塑性過(guò)程現(xiàn)在得到了恢復(fù)。”“這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于從根本上理解與記憶有關(guān)的大腦區(qū)域的可塑性是如何在結(jié)構(gòu)水平上受到調(diào)節(jié)的，具有重要意義。”
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明，調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)程可能是設(shè)計(jì)提高大腦可塑性方法的一個(gè)重要方向。Castellano博士的實(shí)驗(yàn)室專注于描述有可能逆轉(zhuǎn)大腦衰老特征的因素，他計(jì)劃探索TIMP2以外調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的分子，并對(duì)這項(xiàng)研究在減輕與衰老相關(guān)的各種疾病方面的進(jìn)展持樂(lè)觀態(tài)度。
本研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、國(guó)家老齡研究所(R01AG061382, RF1AG072300, T32AG049688)資助。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
