圖 BCL6和BLIMP1互逆調(diào)控Tprog/Tterm特征基因網(wǎng)絡(luò)
在國家自然科學基金項目（批準號：31991173、31991170）等資助下，清華大學董晨教授團隊在CD8+ T細胞抗腫瘤功能調(diào)控研究領(lǐng)域取得進展。研究成果以“BCL6通過拮抗BLIMP1促進癌癥中干細胞樣CD8+ T細胞抗腫瘤程序（BCL6 Promotes a Stem-like CD8+ T Cell Program in Cancer via Antagonizing BLIMP1）”為題，于2023年10月20日在線發(fā)表于《科學免疫學》(Science Immunology)。論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adh1306。
在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，抗原特異性CD8+ T細胞會首先在引流淋巴結(jié)（Tumor-draining lymph nodes；TDLNs）中被持續(xù)性的腫瘤抗原所激活并分化成為干細胞樣耗竭型T細胞（Stem-like/progenitor exhausted T cells；Tprog cells），進而遷移到腫瘤微環(huán)境中，并大量發(fā)育成為終末分化的耗竭型T細胞（Terminally differentiated exhausted T cells；Tterm cells）。Tprog細胞被認為是響應(yīng)PD-1阻斷劑藥物的主要細胞。然而，這一個過程中的細胞外信號和細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制仍缺乏系統(tǒng)和深入的研究。
董晨教授課題組通過分析癌癥病人的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)調(diào)控生發(fā)中心B細胞分化以及反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子BCL6在腫瘤浸潤的CD8+ Tprog細胞中高表達。在小鼠腫瘤模型中進一步驗證，發(fā)現(xiàn)BCL6同樣特異性地高表達在TDLN和腫瘤浸潤的CD8+ Tprog細胞中，BCL6的表達標志著腫瘤特異性Tprog細胞的形成。利用譜系追蹤系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤的BCL6+ Tprog細胞能夠持續(xù)分化成為Tterm細胞，并是維持腫瘤浸潤CD8+ T細胞數(shù)量的關(guān)鍵T細胞亞群。在進一步探究BCL6功能的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)BCL6的缺失顯著損害Tprog細胞的抗腫瘤效果，并導致Tprog細胞的比例顯著降低，這說明BCL6對于Tprog細胞應(yīng)對抗腫瘤作用十分重要。同時，ChIP-seq和ChIP-qPCR結(jié)果顯示，TGF-β的下游分子SMAD2顯著結(jié)合在Bcl6基因的啟動子區(qū)域，若SMAD2缺失則顯著減弱TGF-β對BCL6表達的誘導能力，這說明TGF-β-SMAD2信號通路可能直接轉(zhuǎn)錄誘導BCL6在CD8+ T細胞中的表達。并且，IL-2和TGF-β分別顯著減弱SMAD2和STAT5在Bcl6的同一啟動子位點的結(jié)合，說明SMAD2和STAT5可能通過競爭性結(jié)合到該位點拮抗性地調(diào)控BCL6的表達。此外，在B細胞和CD4+ T細胞中，ChIP-seq結(jié)果顯示BCL6和BLIMP1具有不同的DNA結(jié)合譜。Bcl6和Prdm1單獨過表達和雙過表達的實驗結(jié)果進一步顯示，BCL6和BLIMP1互逆調(diào)控Tprog/Tterm特征基因的轉(zhuǎn)錄（圖），進而拮抗調(diào)控Tprog向Tterm細胞分化的過程。
該項研究詳細闡述了TGF-β-BCL6和IL-2-BLIMP1信號通路拮抗調(diào)控抗腫瘤CD8+ T細胞分化的重要作用和分子機制，為開發(fā)新型的抗腫瘤T細胞過繼療法、細胞因子療法和免疫檢查點阻斷聯(lián)合療法提供了理論基礎(chǔ)。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
