CeMM、維也納醫(yī)科大學(xué)和洛桑大學(xué)的科學(xué)家首次成功地鑒定和表征了一種名為“Feeblin”的新小分子，它可以抑制轉(zhuǎn)運蛋白SLC15A4與適配蛋白TASL的相互作用。這兩種蛋白質(zhì)都是體內(nèi)促炎信號通路的一部分。特別是，患有自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性狼瘡(SLE))的患者可以從抑制信號通路中獲益。
在自身免疫性疾病中，炎癥是慢性的，會導(dǎo)致嚴重的組織損傷。幾個復(fù)雜的分子途徑參與了這一過程，但針對這些途徑的特定部分的治療和藥物仍然很少。奧地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究中心首席研究員兼科學(xué)主任Giulio Superti-Furga在《自然》雜志上發(fā)表的一項研究中表示，發(fā)現(xiàn)了一種名為TASL的新適配器蛋白，在從內(nèi)切溶酶體膜轉(zhuǎn)運蛋白SLC15A4和toll樣受體7和9(先天免疫防御的中心參與者)到促炎轉(zhuǎn)錄因子IRF5(干擾素調(diào)節(jié)因子5)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用(Heinz等人，Nature 2020)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，研究小組假設(shè)SLC15A4和TASL的調(diào)節(jié)可能是免疫信號的一個重要方面，可以作為治療靶向來改善SLE。Giulio Superti-Furga和他的團隊現(xiàn)在朝著實現(xiàn)這一目標邁出了重要的一步，并開始了一項藥物發(fā)現(xiàn)計劃，該計劃建立在該團隊在溶質(zhì)載體和藥物發(fā)現(xiàn)方面的專業(yè)知識基礎(chǔ)上。
新發(fā)現(xiàn)
在他們的研究中，科學(xué)家們開發(fā)了一種新的測試方法，可以用來專門監(jiān)測TASL的存在。如果TASL沒有綁定到SLC15A4上，它是非常不穩(wěn)定的。該研究的作者、Superti-Furga實驗室的博士后Andras Boeszoermenyi與CeMM分子發(fā)現(xiàn)平臺合作，發(fā)現(xiàn)了一個調(diào)節(jié)TASL蛋白穩(wěn)定性的小分子，并發(fā)現(xiàn)這依賴于SLC15A4的存在。新發(fā)現(xiàn)的化合物叫做Feeblin，它完全實現(xiàn)了該團隊的假設(shè);該化合物關(guān)閉了IRF5介導(dǎo)的促炎信號。這種化合物的命名是為了紀念諾貝爾獎獲得者Bruce Beutler對SLC15A4信號突變的研究，由此產(chǎn)生的突變小鼠品系被命名為“微弱”。“結(jié)果證實了我們發(fā)現(xiàn)SLC15A4-TASL復(fù)合物并想象如何靶向它以來所獲得的知識。“這支持了我們使用Feeblin為自身免疫性疾病患者開辟新的治療選擇的信念，”Manuele Rebsamen說，他曾是CeMM Superti-Furga小組的科學(xué)家，現(xiàn)在是洛桑大學(xué)的助理教授。他的團隊幫助闡明了這種化合物的作用。
在一項平行研究中，清華大學(xué)Maojun Yang團隊闡明了SLC15A4的低溫電鏡結(jié)構(gòu)，并揭示了SLC15A4在結(jié)合TASL時發(fā)生了主要的構(gòu)象變化。在與Superti-Furga團隊的合作中，Yang實驗室證實了Feeblin與SLC15A4的相互作用，并闡明了其變彈性機制。
從候選藥物到新藥
項目負責(zé)人Giulio Superti-Furga解釋說:“這是一個精彩的故事。我們確定了這種新的先天免疫適配器，TASL，它與SLC15A4結(jié)合，對IRF5信號通路至關(guān)重要，在短短三年內(nèi)，我們就能夠確定一種候選藥物，其作用機制以前完全未知，是蛋白質(zhì)相互作用的變彈性調(diào)節(jié)劑。”該化合物在生理條件下的驗證是由維也納醫(yī)科大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)系的組長Leonhard Heinz團隊進行的，他也是Superti-Furga團隊的前成員。“狼瘡有一個重要的未滿足的醫(yī)療需求，很高興看到我們幫助CeMM發(fā)現(xiàn)的機制現(xiàn)在以一種化合物的形式在SLE患者的細胞中顯示出希望。我們希望這將在未來幾年轉(zhuǎn)化為新的治療選擇，”Leonhard Heinz說。
為了促進SLC15A4的治療靶向性，使患者受益，CeMM已將專有權(quán)授權(quán)給Solgate GmbH，一家由CeMM聯(lián)合創(chuàng)立的SLC藥物發(fā)現(xiàn)公司。作為SLC15A4-TASL治療項目的一部分，研究人員正在進一步推進這些發(fā)現(xiàn)。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-10） | 
