Bcl-2家族蛋白是高度保守的分子，在調(diào)節(jié)線粒體凋亡蛋白的釋放中起關(guān)鍵作用。它們具有Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域，具有序列和結(jié)構(gòu)的相似性，是它們相互作用和功能的必要條件。
該家族的抗凋亡成員，包括Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1，具有四個(gè)BH結(jié)構(gòu)域(BH1至BH4)。另一方面，促凋亡的多黑洞成員如Bax、Bak和Bok也有四個(gè)黑洞結(jié)構(gòu)域。而B(niǎo)id、Bim等BH3-only成員只具有BH3域。一些BH3-only蛋白具有直接激活Bax和Bak的能力，導(dǎo)致它們的同源寡聚化和線粒體外膜(MOM)氣孔的形成。這個(gè)過(guò)程在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中是至關(guān)重要的。
令人驚訝的是，multi-BH抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出顯著的相似性。主要問(wèn)題在于能否通過(guò)修飾Bcl-2內(nèi)部的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元件，將抗凋亡的Bcl-2轉(zhuǎn)化為類似Bax的促凋亡蛋白。
為了解決這個(gè)問(wèn)題，來(lái)自中國(guó)和美國(guó)的一組研究人員闡明了線粒體蛋白Bcl-2結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定突變誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制。
研究人員對(duì)Bcl-2蛋白高度保守區(qū)域內(nèi)的關(guān)鍵氨基酸進(jìn)行了突變。他們發(fā)現(xiàn)位于Bcl-2蛋白152 (E152)位置的谷氨酸在調(diào)節(jié)其功能方面起著關(guān)鍵作用。E152突變(E152A, E152C, E152S)能夠通過(guò)在缺乏Bax和Bak的細(xì)胞中從線粒體中釋放細(xì)胞色素c來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
“有趣的是，當(dāng)Bcl-2蛋白的跨膜區(qū)域被切除并引入E152突變時(shí)，線粒體外膜形成了多聚體結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)變化暴露了更多的BH3結(jié)構(gòu)域，最終導(dǎo)致了促凋亡的功能，”Jialing Lin分享道。
進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，E152突變可以消除與K22和S105形成的氫鍵，從而降低Bcl-2的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，并且K22和S105突變體也具有與突變體E152相似的促凋亡功能。因此，通過(guò)體外脂質(zhì)體實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)WT Bcl-2和E152S突變蛋白均可通過(guò)tBid介導(dǎo)形成大孔隙，調(diào)控膜內(nèi)約10kd的分子釋放。
“我們的研究為現(xiàn)有的關(guān)于細(xì)胞凋亡的文獻(xiàn)做出了貢獻(xiàn)，”共同通訊作者Quan Chen說(shuō)。“它為開(kāi)發(fā)靶向Bcl-2的輔助藥物作為癌癥治療方法引入了新的概念和潛在的途徑。”
文章標(biāo)題
Structure-destabilizing mutations unleash an intrinsic perforation activity of antiapoptotic Bcl-2 in the mitochondrial membrane enabling apoptotic cell death
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-10） | 
