科學(xué)家們已經(jīng)完成了對(duì)多種腫瘤類型中驅(qū)動(dòng)癌癥的蛋白質(zhì)的深入分析，這些信息僅靠基因組測(cè)序是無法評(píng)估的。了解蛋白質(zhì)如何在癌細(xì)胞中運(yùn)作，就有望開發(fā)出阻斷驅(qū)動(dòng)癌癥生長(zhǎng)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的新療法，或觸發(fā)對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)的療法。
在圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院、麻省理工學(xué)院Broad研究所、哈佛大學(xué)、楊百翰大學(xué)和世界各地其他機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)下，臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）研究了驅(qū)動(dòng)癌癥的關(guān)鍵蛋白質(zhì)以及它們是如何被調(diào)節(jié)的。
研究結(jié)果發(fā)表在8月14日的《細(xì)胞》和《癌細(xì)胞》雜志上。
臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的國(guó)家癌癥研究所資助。
華盛頓大學(xué)Li Ding博士說，“在我們努力開發(fā)更好的癌癥治療方法的過程中，這種對(duì)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)的新分析是癌癥基因組測(cè)序后的下一步，通過我們過去對(duì)癌細(xì)胞基因組的測(cè)序，我們確定了近300個(gè)驅(qū)動(dòng)癌癥的基因?，F(xiàn)在，我們正在研究這些癌癥基因啟動(dòng)機(jī)制的細(xì)節(jié)——這些蛋白質(zhì)和它們的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)實(shí)際上導(dǎo)致了不受控制的細(xì)胞分裂。我們希望這一分析將成為癌癥研究人員尋求開發(fā)多種腫瘤新療法的重要資源。”
研究人員分析了與10種不同類型的癌癥有關(guān)的大約1萬種蛋白質(zhì)。Li Ding強(qiáng)調(diào)了這種大型分析中數(shù)據(jù)量的重要性。許多這些重要的致癌蛋白在任何一種癌癥中都很罕見，如果單獨(dú)研究腫瘤類型，就無法識(shí)別出來。而這項(xiàng)分析包括兩種不同類型的肺癌，以及結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎癌、頭頸癌、子宮癌、胰腺癌、乳腺癌和腦癌。
“許多驅(qū)動(dòng)癌癥的蛋白質(zhì)存在于多種腫瘤類型中，但頻率較低，當(dāng)我們一起分析許多癌癥類型時(shí)，我們?cè)黾恿藱z測(cè)導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)和擴(kuò)散的重要蛋白質(zhì)的能力。綜合分析還使我們能夠確定導(dǎo)致不同類型癌癥的主要共同機(jī)制。”
除了單個(gè)蛋白質(zhì)的功能之外，這些數(shù)據(jù)還使研究人員能夠了解蛋白質(zhì)如何相互作用以促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)。如果兩種蛋白質(zhì)的水平相互關(guān)聯(lián)，例如，當(dāng)一種蛋白質(zhì)處于高水平時(shí)，另一種蛋白質(zhì)總是處于高水平——這可能表明這兩種蛋白質(zhì)是伴侶。破壞這種相互作用可能是阻斷腫瘤生長(zhǎng)的一種很有希望的方法。
這些研究，包括由Broad研究所的Ding和Gad Getz博士共同領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，也揭示了蛋白質(zhì)可以通過不同的化學(xué)方式改變其功能。研究人員記錄了這種化學(xué)變化——被稱為乙?；土姿峄倪^程，如何改變DNA修復(fù)，改變免疫反應(yīng)，改變DNA折疊和包裝的方式，以及其他重要的分子變化，這些變化可以在驅(qū)動(dòng)癌癥中發(fā)揮作用。
這項(xiàng)研究還揭示了免疫療法的有效性。免疫療法如檢查點(diǎn)抑制劑通常對(duì)有很多突變的癌癥最有效，但即使如此，它們也不是對(duì)所有患者都有效。研究人員發(fā)現(xiàn)，大量的突變并不總是導(dǎo)致大量的異常蛋白質(zhì)，而異常蛋白質(zhì)是免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤時(shí)的目標(biāo)。
Ding說，“對(duì)于某些癌癥，即使突變有可能產(chǎn)生腫瘤抗原，如果沒有異常蛋白表達(dá)，或者非常少，這種突變可能不是治療的目標(biāo)，這可以解釋為什么有些患者對(duì)免疫治療沒有反應(yīng)，即使他們看起來應(yīng)該。因此，我們的蛋白質(zhì)組學(xué)研究涵蓋了腫瘤抗原的表達(dá)譜，這對(duì)于設(shè)計(jì)針對(duì)特定突變的新免疫療法特別有用。”
在另一項(xiàng)研究中，Ding的團(tuán)隊(duì)確定了DNA甲基化的模式，這是另一種可以影響基因表達(dá)方式的化學(xué)變化。這種模式可能是關(guān)鍵的癌癥驅(qū)動(dòng)因素。在一項(xiàng)重要的發(fā)現(xiàn)中，研究小組發(fā)現(xiàn)了一種分子開關(guān)，可以抑制某些腫瘤類型的免疫系統(tǒng)。
四項(xiàng)研究的最后一篇論文使該聯(lián)盟使用的數(shù)據(jù)和分析資源可供更廣泛的研究界使用。
“總的來說，這種跨越多種癌癥類型的全面蛋白質(zhì)組和化學(xué)修飾分析，結(jié)合我們對(duì)癌癥基因組學(xué)的長(zhǎng)期知識(shí)，提供了另一層信息，我們希望可以幫助回答許多關(guān)于癌癥如何生長(zhǎng)和設(shè)法逃避我們?cè)S多最佳治療的持續(xù)問題。”
Ding實(shí)驗(yàn)室Yize Li博士是其中兩篇論文的第一作者，一篇是關(guān)于致癌驅(qū)動(dòng)因素的，另一篇是關(guān)于數(shù)據(jù)和資源的。Wen-wei Liang博士是這篇關(guān)于DNA甲基化的論文的第一作者，目前在Ding教授實(shí)驗(yàn)室攻讀博士學(xué)位的Yizhe Song是這篇關(guān)于翻譯后修飾的論文的共同第一作者。Matthew H. Bailey博士是Ding實(shí)驗(yàn)室的前博士生，現(xiàn)在是楊百翰大學(xué)的助理教授，是這篇關(guān)于致癌驅(qū)動(dòng)因素的論文的第一作者之一。
文章標(biāo)題
Li Y, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states. Cell. Aug. 14, 2023.
Geffen Y, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation. Cell. Aug. 14, 2023.
Liang W, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin. Cancer Cell. Aug. 14, 2023.
Li Y, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Proteogenomic data and resources for pan-cancer analysis. Cancer Cell. Aug. 14, 2023.
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