一項(xiàng)由UT西南醫(yī)學(xué)中心研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，一種名為torsinA的蛋白質(zhì)在神經(jīng)元的早期發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，它決定了核孔在包裹神經(jīng)細(xì)胞核的膜中的位置。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Cell Biology》雜志上，回答了關(guān)于torsinA功能的長(zhǎng)期問(wèn)題，并可能導(dǎo)致一種罕見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙的治療，這種運(yùn)動(dòng)障礙被稱為DYT1肌張力障礙，是由torsinA突變引起的。
德克薩斯大學(xué)西南分校Peter O'Donnell腦研究所和神經(jīng)病學(xué)的助理教授Samuel Pappas博士說(shuō)：“torsinA的功能一直難以捉摸。“這項(xiàng)工作表明，torsinA參與核孔復(fù)合物的空間組織，并表明神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中這一過(guò)程的失調(diào)可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的神經(jīng)元缺陷。”
Pappas博士與奧唐納腦研究所主任、神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授William Dauer醫(yī)學(xué)博士以及密歇根大學(xué)神經(jīng)學(xué)副教授Sami Barmada醫(yī)學(xué)博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。該研究的第一作者是Sumin Kim博士，他曾是密歇根大學(xué)的研究生，在密歇根大學(xué)接受過(guò)博士的共同指導(dǎo)。
DYT1肌張力障礙的特征是在兒童時(shí)期出現(xiàn)的手臂和腿部的異常扭曲和震顫。流行病學(xué)研究估計(jì)，這種遺傳性疾病在美國(guó)影響了54,000至80,000人。然而，這個(gè)數(shù)字的近三倍攜帶導(dǎo)致DYT1肌張力障礙的torsinA基因突變。為什么在此期間會(huì)出現(xiàn)癥狀，torsinA的突變是如何引起的，以及為什么這么多攜帶者不受影響，這些都是未知的。帕帕斯博士說(shuō)，將這些謎團(tuán)聯(lián)系在一起的關(guān)鍵問(wèn)題是torsinA的功能。
在早期的研究中，他和他的同事們發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型的早期發(fā)育中，刪除制造torsinA的基因，而不是在成年期刪除，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元形成核孔復(fù)合物(NPC)——形成核膜孔的蛋白質(zhì)集合——聚集在一起，而不是分布在核膜上。核膜上的這些小開(kāi)口允許蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)在細(xì)胞核和充滿細(xì)胞的液體(稱為細(xì)胞質(zhì))之間移動(dòng)。
為了確定RNA在鼻咽癌分布中的作用，Peter O'Donnell Jr.腦研究所主任William Dauer醫(yī)學(xué)博士和他們的同事追蹤了這些結(jié)構(gòu)在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的神經(jīng)元中的數(shù)量和位置，培養(yǎng)皿中從動(dòng)物出生后不久分離出來(lái)。在分離后的最初幾天內(nèi)，這些細(xì)胞產(chǎn)生了更多的NPC，這與神經(jīng)元回路的成熟有關(guān)。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中進(jìn)行的其他實(shí)驗(yàn)表明，從這些細(xì)胞中刪除torsinA并沒(méi)有改變NPC的數(shù)量，但它確實(shí)改變了它們?cè)诤四ぶ械奈恢?，?dǎo)致研究人員在之前的研究中看到的聚集。
為了研究活體動(dòng)物中torsinA的功能，研究人員開(kāi)發(fā)了一種特殊的小鼠品系，在這種品系中，NPC中的一種蛋白質(zhì)被熒光標(biāo)記。他們發(fā)現(xiàn)這些團(tuán)簇是由新形成的NPC組成的，這些NPC并沒(méi)有均勻地分布在核膜上。進(jìn)一步的研究表明，當(dāng)torsinA基因被刪除或被DYT1肌張力障礙患者攜帶的相同突變形式所取代時(shí)，在成熟過(guò)程中出現(xiàn)NPC之前，核膜中出現(xiàn)異常腫脹區(qū)域。這些“氣泡”位于包含NPC集群的相同位置。利用一種被稱為超分辨率顯微鏡的技術(shù)，研究人員表明，所得到的NPC似乎具有正常的構(gòu)象，盡管在核膜中有異常的團(tuán)塊分布。
Pappas博士解釋說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明，在神經(jīng)元發(fā)育早期的關(guān)鍵時(shí)期，torsinA控制著NPC的最終位置——這一步驟似乎是生命后期健康神經(jīng)元功能的關(guān)鍵，并且與DYT1肌張力障礙癥狀典型出現(xiàn)的時(shí)間軸相匹配。
進(jìn)一步的研究可以幫助科學(xué)家了解攜帶致病突變并出現(xiàn)癥狀的人和從未出現(xiàn)癥狀的人之間的區(qū)別。他說(shuō)，最終，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致治療這種疾病的療法。
“我們之前的工作表明，在肌張力障礙中發(fā)生的torsinA損傷，在發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形成起著至關(guān)重要的作用，”Dauer博士說(shuō)。“這項(xiàng)新工作將核孔生物形成確定為關(guān)鍵時(shí)期的扭體依賴過(guò)程，因此建立克服這一缺陷的機(jī)制焦點(diǎn)令人興奮。”
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240912065616341.htm） | 
