我們身體的每個(gè)細(xì)胞都含有相同的DNA，但肝細(xì)胞不同于腦細(xì)胞，皮膚細(xì)胞不同于肌肉細(xì)胞。是什么決定了這些差異?這一切都?xì)w結(jié)為基因調(diào)控;本質(zhì)上是基因如何以及何時(shí)開啟和關(guān)閉以滿足細(xì)胞的需求。但是基因調(diào)控是相當(dāng)復(fù)雜的，特別是因?yàn)樗旧硎怯蒁NA的其他部分調(diào)控的。
基因調(diào)節(jié)因子:增強(qiáng)子，轉(zhuǎn)錄因子
控制基因調(diào)控有兩個(gè)重要的組成部分:第一個(gè)是增強(qiáng)子，它是DNA的短片段，可以增加基因被激活的可能性——即使該基因遠(yuǎn)離基因組上的增強(qiáng)子。
第二種是專門的蛋白質(zhì)，通常被稱為“轉(zhuǎn)錄因子”(tf)，它與增強(qiáng)子結(jié)合，粗略地說(shuō)，通過(guò)“翻轉(zhuǎn)”基因的開關(guān)來(lái)控制基因的表達(dá)。tf有許多不同的種類，目前的研究估計(jì)僅在人類基因組中就有1600多種。
增強(qiáng)“主題”
盡管增強(qiáng)劑和tf發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但科學(xué)家們一直在努力了解它們?nèi)绾蜗嗷プ饔玫募?xì)節(jié)。傳統(tǒng)的方法集中在遺傳學(xué)家所說(shuō)的DNA“基序”上:DNA的特定序列或模式，可以在基因組的不同部分找到，就像一個(gè)可識(shí)別的音樂(lè)基序出現(xiàn)在交響樂(lè)的不同部分。
目前的策略是在增強(qiáng)子中尋找被特別有效的tf識(shí)別的基序。然而，到目前為止，它還未能解釋基因調(diào)控的復(fù)雜性。
似乎找到這些單獨(dú)的主題是不夠的;嵌入這些主題的整體“增強(qiáng)上下文”也很重要。這促使人們尋找新的方法來(lái)更好地理解多個(gè)tf如何在增強(qiáng)子上合作以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。
新方法
EPFL的Bart Deplancke小組的一組科學(xué)家現(xiàn)在開發(fā)了一種研究增強(qiáng)子和TFs之間相互作用的新方法。他們發(fā)現(xiàn)了一種新型的“情境型”tf -蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)似乎可以提高那些建立細(xì)胞身份(例如，肝臟、血液或腦細(xì)胞)的tf的活性。
這項(xiàng)研究由朱迪思·克里貝爾鮑爾(Judith Kribelbauer)領(lǐng)導(dǎo)，對(duì)tf為有效調(diào)節(jié)基因而創(chuàng)造的合作環(huán)境提供了新的理解。該研究發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》雜志上。
研究人員使用了一種稱為“染色質(zhì)可接近性定量性狀位點(diǎn)(caQTL)定位”的遺傳分析數(shù)據(jù)。“caqtl是DNA序列中的群體特異性變異，它影響基因組區(qū)域?qū)蛘{(diào)節(jié)因子(如tf)的可及性，進(jìn)而影響基因表達(dá)。
專注于含有caqtl的增強(qiáng)子，研究小組評(píng)估了不同tf的基序位置。這導(dǎo)致了“上下文-only”tf的發(fā)現(xiàn)，這個(gè)名稱反映了這些DNA基序在各自增強(qiáng)子中的caQTL附近被發(fā)現(xiàn)的事實(shí)。
Kribelbauer說(shuō):“‘僅受環(huán)境影響’的tf的存在讓我們感到驚訝，因?yàn)橹把芯緿NA變異如何影響基因調(diào)控的研究集中在直接受caQTL影響的tf上。”“當(dāng)然，我們很好奇這些tf在caqtl的背景下究竟有什么作用，以及它們是否可能在決定我們基因組中哪些DNA突變影響基因調(diào)控方面發(fā)揮作用。”
該研究發(fā)現(xiàn)，上下文相關(guān)的tf并不直接啟動(dòng)基因活性，但在增強(qiáng)caqtl相關(guān)的tf的作用方面卻至關(guān)重要，caqtl關(guān)聯(lián)的tf啟動(dòng)了增強(qiáng)子狀態(tài)的變化——基本上，它們幫助創(chuàng)造了一個(gè)合作的環(huán)境，對(duì)重要基因的調(diào)節(jié)更有效。
研究小組還發(fā)現(xiàn)，情境型tf不需要直接靠近它們?cè)鰪?qiáng)的tf，這表明它們通過(guò)一種比以前認(rèn)為的更靈活、更動(dòng)態(tài)的協(xié)作機(jī)制工作。
另一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，僅上下文的tf可能有助于形成調(diào)節(jié)因子簇，這對(duì)維持細(xì)胞身份至關(guān)重要。這些集群可以形成復(fù)雜的增強(qiáng)子網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)基因表達(dá)，使這一過(guò)程高度適應(yīng)不同的細(xì)胞需求。
通過(guò)揭示情境型tf的作用，科學(xué)家們現(xiàn)在可以更好地了解基因在健康和疾病中是如何調(diào)節(jié)的，以及這種調(diào)節(jié)是如何出錯(cuò)的，例如，在癌癥等復(fù)雜疾病中經(jīng)常出現(xiàn)的DNA突變。
該研究還為推斷不同的tf如何在不同的細(xì)胞環(huán)境中合作提供了一個(gè)框架，這可能導(dǎo)致更有針對(duì)性和更有效的基因治療，例如通過(guò)合成增強(qiáng)子設(shè)計(jì)。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240906235830278.htm）
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