選擇性剪接是一種遺傳過程，在轉(zhuǎn)錄信使RNA (mRNA)的過程中，基因的不同片段被移除，剩余的片段連接在一起。這種機制通過將遺傳密碼的片段組合成不同的組合，增加了基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的多樣性。這被認為是通過允許基因產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體來提高生物復(fù)雜性，用于許多不同的用途。
芝加哥大學(xué)的一項新研究表明，選擇性剪接對生物學(xué)的影響可能比僅僅創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體更大。本周發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上的這項研究表明，選擇性剪接的最大影響可能來自于它在調(diào)節(jié)基因表達水平方面的作用。
由Yang Li博士、Benjamin Fair博士和Carlos Buen Abad Najar博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組分析了大量基因組數(shù)據(jù)，涵蓋了從早期轉(zhuǎn)錄到RNA轉(zhuǎn)錄物被細胞破壞的各個階段。他們發(fā)現(xiàn)，細胞產(chǎn)生的“非生產(chǎn)”轉(zhuǎn)錄本——有錯誤或意外結(jié)構(gòu)的RNA分子——是他們分析穩(wěn)定狀態(tài)下僅完成的RNA時的三倍。
非生產(chǎn)性轉(zhuǎn)錄本被稱為無義介導(dǎo)的衰變(NMD)的細胞過程迅速破壞。李的團隊計算出，平均而言，大約15%的轉(zhuǎn)錄本幾乎立即被NMD降解;當(dāng)他們觀察低表達水平的基因時，這個數(shù)字上升到50%。
“我們認為這是一個巨大的突破，”醫(yī)學(xué)和人類遺傳學(xué)副教授Li說。“降解15%的mRNA轉(zhuǎn)錄本似乎已經(jīng)很浪費了，但沒有人會想到細胞會轉(zhuǎn)錄這么多，并立即消除錯誤，似乎沒有任何目的。”
為什么細胞會啟動它的基因生產(chǎn)機器，立即丟棄其產(chǎn)出的15%到50% ?為什么轉(zhuǎn)錄一開始會犯這么多錯誤?芝加哥大學(xué)Yang Li說：“我們認為這是因為NMD非常高效。細胞可以在不破壞其他東西的情況下犯錯誤，所以不存在減少錯誤的選擇性壓力。”
但Li懷疑這種普遍現(xiàn)象也一定有某種目的。他的團隊進行了一項基因組廣泛關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，以比較不同細胞系的基因表達水平。他們在基因位置上發(fā)現(xiàn)了許多變異，這些變異已知會影響非生產(chǎn)性剪接的水平。這些基因座通常與NMD引起的基因表達差異有關(guān)，正如它們與多種蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體的產(chǎn)生差異有關(guān)一樣。
Li認為，細胞有時會故意選擇NMD的轉(zhuǎn)錄本來降低表達水平。如果新生RNA在完全轉(zhuǎn)錄之前被破壞，它將永遠不會產(chǎn)生執(zhí)行生物功能的蛋白質(zhì)。這有效地使基因沉默，就像在發(fā)件人按下發(fā)送之前刪除電子郵件草稿一樣。
“我們發(fā)現(xiàn)增加非生產(chǎn)性剪接的遺傳變異通常會降低基因表達水平，”Li說。“這表明這種機制肯定對表達有一定影響，因為它是如此普遍。”
研究小組發(fā)現(xiàn)，許多與復(fù)雜疾病相關(guān)的變異也與更多的非生產(chǎn)性剪接和基因表達減少有關(guān)。因此，他們相信更好地了解它的影響可以幫助開發(fā)利用替代剪接-NMD過程的新療法。藥物分子可以被設(shè)計成減少非生產(chǎn)性剪接的數(shù)量，從而增加基因表達。一種被批準用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物已經(jīng)采用了這種方法來恢復(fù)被關(guān)閉的蛋白質(zhì)。另一種方法可能是增加NMD過程以減少表達，例如在猖獗的癌癥基因中。
“我們認為我們可以瞄準很多基因，因為現(xiàn)在我們知道這個過程是如何進行的，”Li說。“人們過去認為，選擇性剪接主要是通過產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)來使生物體更復(fù)雜的一種方式?，F(xiàn)在我們要證明的是它可能不是最重要的函數(shù)。它可能只是為了控制基因表達。”
這項名為“Global impact of unproductive splicing on human gene expression levels and traits”的研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院(撥款R01GM130738、R01HG011067和R35GM147498)、GREGoR財團撥款和W. M. Keck基金會的資助。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240903073023889.htm） | 
