利用由Rita Fior領(lǐng)導的Champalimaud基金會(CF)的癌癥發(fā)展和先天免疫逃避實驗室開發(fā)的斑馬魚“Avatars”動物模型，Mayra Martínez-López——該實驗室的前博士生，現(xiàn)在在Universidad de las Américas工作——及其同事研究了卡介苗對膀胱癌細胞作用的最初步驟。他們的研究結(jié)果發(fā)表在今天(2024年8月1日)的《Disease Models and Mechanisms》雜志上，研究結(jié)果表明，巨噬細胞——感染后激活的第一道免疫細胞——確實會誘導癌細胞自殺，然后迅速吞噬死亡的癌細胞。
斑馬魚化身(zAvatars)目前仍處于實驗階段，但非常有前景，其背后的想法相當簡單:從癌癥患者身上提取腫瘤細胞，并將其注射到斑馬魚胚胎中。然后，腫瘤將在胚胎內(nèi)生長，有效地將它們變成特定癌癥患者的化身。然后，針對該患者的各種治療方案可以在zAvatars上進行測試，并且，在幾天內(nèi)，而不是在小鼠身上進行傳統(tǒng)測試所需的幾周甚至幾個月，就有可能確定對該患者的最佳治療方案。該測試是用結(jié)直腸癌患者的樣本開發(fā)和研究的。
Fior有了一個應(yīng)用該模型的新想法。Martínez-López回憶說:“當我作為一名博士生加入López的實驗室時(2019年)，我們正在討論我可以承擔的幾個項目，López提到卡介苗正在用于膀胱癌患者。”Martínez-López還記得小時候在南美打過卡介苗，后來就開始研究這種疾病。“但這是我第一次聽說結(jié)核病疫苗可以作為一種癌癥治療方法，”她指出。這立刻引起了她的注意。
一個想法的故事
卡介苗在20世紀20年代首次用于結(jié)核病，然后在1976年左右開始作為第一個癌癥免疫療法使用。但在此之前的幾十年，即19世紀90年代，紐約醫(yī)院(現(xiàn)為威爾·康奈爾醫(yī)學中心)的外科醫(yī)生William Coley已經(jīng)測試了一種不同細菌的混合物，稱為“科利毒素”，作為一種癌癥免疫療法!
Coley注意到，在醫(yī)院里，有幾個幾乎沒有希望的癌癥患者在切除腫瘤的手術(shù)后感染了細菌，他們的癌癥似乎出現(xiàn)了“奇跡般”的緩解(當時手術(shù)的無菌條件并不是最理想的)。他的想法是，這樣的恢復，遠非奇跡，實際上是由患者對感染的免疫反應(yīng)引起的。
Coley開始嘗試在一些肉瘤患者中誘導細菌感染，并能夠復制一些癌癥緩解。然而，當時他的方法還遠未被證實和安全——同時，其他治療方法也在發(fā)展，比如放療——所以他的研究沒有繼續(xù)下去。但近年來，免疫治療領(lǐng)域獲得了巨大的動力，帶來了新的、更科學的、更強大的方法來增強免疫系統(tǒng)，以對抗癌癥。
Martínez-López說:“卡介苗免疫療法仍然是經(jīng)驗主義的。然而，由于它對很多人都有效，它已經(jīng)成為一種黃金標準治療方法。令人驚訝的是，這是一種非常有效的免疫療法，即使與許多正在開發(fā)的奇特免疫療法相比也是如此。”
治療方法包括將卡介苗直接注入膀胱。如果治療有效，所謂的“非肌肉侵襲性”(早期)膀胱癌患者的15年生存率為60%至70%。然而，在30%至50%的病例中，膀胱腫瘤對卡介苗治療無反應(yīng)。在這種情況下，整個膀胱必須被切除。
巨噬細胞擁有它
到目前為止，卡介苗作為免疫調(diào)節(jié)劑清除膀胱腫瘤的方式尚不完全清楚。
研究小組的想法是，免疫細胞，特別是居住在膀胱中的巨噬細胞，參與了其中。他們能夠確定將卡介苗注射到斑馬魚Avatar體內(nèi)后會發(fā)生什么。為了做到這一點，他們使用了所謂的光片顯微鏡和共聚焦成像，這使他們能夠看到巨噬細胞與腫瘤細胞的相互作用，在單細胞分辨率和實時。
他們獲得的疫苗觸發(fā)過程的彩色影像(其中巨噬細胞和癌細胞用不同的熒光染料標記)顯示，注射卡介苗后，巨噬細胞被大量招募到腫瘤部位，通過細胞自殺(凋亡)過程直接殺死人膀胱癌細胞，這一過程依賴于巨噬細胞分泌的一種叫做腫瘤壞死因子(TNF)的物質(zhì)，這種物質(zhì)是免疫系統(tǒng)的一種有效的信號分子。
他們進一步表明，當zAvatar中的巨噬細胞被耗盡時，卡介苗的抗腫瘤作用被完全阻斷，從而表明巨噬細胞確實對初始的抗腫瘤反應(yīng)至關(guān)重要。
Rita Fior說:“Mayra看到的是，如果注射卡介苗，進入腫瘤的巨噬細胞數(shù)量會顯著增加。”
在卡介苗的存在下，免疫細胞的顏色從紅色變?yōu)辄S色，這意味著它們表達了腫瘤壞死因子。
Martínez-López總結(jié)道:“我們不僅揭示了疫苗抗腫瘤作用的第一步所涉及的機制，我們還證明了斑馬魚Avatar模型是腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)的強大臨床前工具。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240809072236192.htm） | 
