根據(jù)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心及其彭博~金梅爾癌癥免疫治療研究所的研究人員進行的一項新研究，腫瘤微環(huán)境中的一種叫做流星蛋白樣(METRNL)的蛋白質(zhì)會消耗T細胞的能量，從而嚴(yán)重限制它們對抗癌癥的能力。找到阻斷METRNL信號對腫瘤浸潤性T細胞影響的方法，可能會讓這些免疫細胞重新獲得消除腫瘤所需的能量。
關(guān)于這項工作的報告發(fā)表在8月6日的《免疫》雜志上。
在醫(yī)學(xué)文獻中，METRNL曾被描述過——最初是通過在脂肪細胞的線粒體(能量工廠)上戳洞，使它們產(chǎn)生熱量，從而起到保暖或使動物(和人)保持溫暖的作用。然而，該研究的主要作者、約翰霍普金斯大學(xué)神經(jīng)外科助理教授克里斯托弗·杰克遜(Christopher Jackson)醫(yī)學(xué)博士說，此前人們并不知道它在癌癥或T細胞中有活性。
Jackson解釋說，當(dāng)T細胞試圖消滅腫瘤時，慢性刺激/壓力狀態(tài)會導(dǎo)致它們分泌METRNL。一旦METRNL被分泌出來，它就會與線粒體相互作用，并在電子傳遞鏈上戳洞，電子傳遞鏈?zhǔn)且唤M參與產(chǎn)生能量的蛋白質(zhì)。當(dāng)T細胞無法滿足自身的能量需求時，它們就會停止殺死癌細胞的努力，從而使癌細胞得以繁殖和擴散。
“其他人已經(jīng)證明代謝功能障礙限制了T細胞對抗癌癥的能力，但我們是第一個描述導(dǎo)致這種情況發(fā)生的離散信號通路的人，之前的大部分工作都關(guān)注腫瘤中缺乏特定營養(yǎng)物質(zhì)如何限制T細胞的功能。問題是這很難修改，因為很難將正確的營養(yǎng)物質(zhì)注入腫瘤并引導(dǎo)它們進入T細胞。通過靶向信號通路，我們可能會做得更好，因為我們可以阻斷或打開或關(guān)閉它，但到目前為止，還沒有人發(fā)現(xiàn)這樣一種通路，可以恢復(fù)腫瘤中T細胞的代謝健康。”
在一系列的實驗室研究中，研究人員首先研究了以前未經(jīng)治療的腦腫瘤(膠質(zhì)母細胞瘤)、前列腺癌、膀胱癌和腎細胞/腎癌患者的腫瘤組織和血液中的T細胞，并進行了RNA測序，試圖確定導(dǎo)致腫瘤功能障礙的基因。METRNL是表達量最高的基因。
接下來，他們想找出是什么讓T細胞首先分泌METRNL，發(fā)現(xiàn)原因是慢性刺激。正常情況下，免疫系統(tǒng)在對抗感染時被激活，然后在疾病消退時減弱。但在癌癥的情況下，T細胞受到長期刺激，導(dǎo)致它們功能失調(diào)。研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤中的其他免疫細胞(如巨噬細胞和樹突狀細胞)也會分泌METRNL，但它只對T細胞起作用。
進一步的研究表明，METRNL直接作用于線粒體，并使電子傳遞鏈解耦。當(dāng)T細胞失去能量并開始衰竭時，它們會增加使用葡萄糖(天然糖)作為備用能量來源的嘗試。但是，由于腫瘤環(huán)境的葡萄糖含量很低，它們繼續(xù)掙扎并最終死亡。這是腫瘤繼續(xù)生長的一種方式。在研究人員的研究中，在不同癌癥類型的模型中刪除METRNL普遍會延遲腫瘤的生長。
最后，研究人員觀察到，METRNL是通過一個名為E2F的轉(zhuǎn)錄因子家族(控制遺傳信息從DNA到RNA轉(zhuǎn)錄速率的蛋白質(zhì))激活的，它依賴于一個名為PPAR delta的受體發(fā)出的信號，并且調(diào)節(jié)這些下游因子可以阻斷METRNL的作用。
Jackson說，接下來的步驟是確定如何幫助病人。他和他的同事們正在積極研究不同的方法來靶向METRNL-E2F-PPAR德爾塔途徑或?qū)邢蛑委熍c其他免疫療法相結(jié)合。
他說:“我們認為，目前一些免疫療法失敗的原因之一是，它們需要從免疫細胞中獲得更多的能量，而免疫細胞的功能已經(jīng)在下降。”“阻斷這一途徑可能會讓這些過去可能無效的免疫療法變得更有效，因為T細胞將有足夠的燃料來滿足增加的需求。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240806235423888.htm） | 
